INCIVO

Principio Activo: Telaprevir,
Acción Terapéutica: Antiviral específico

Cada comprimido recubierto contiene:
Telaprevir	375.0 mg
Excipientes:
Núcleo:
Acetato de hipromelosa succinato	375.0 mg
Fosfato hidrógeno de calcio, anhidro	75.76 mg
Celulosa microcristalina	75.76 mg
Sílice coloidal anhidro	7.58 mg
Lauril sulfato de sodio	7.58 mg
Croscaramelosa de sodio	30.30 mg
Fumarato de estearilo sódico	29.29 mg
Recubrimiento:
Alcohol de polivinilo	11.72 mg
Macrogol	5.92 mg
Talco	4.33 mg
Dióxido de titanio (E171)	7.00 mg
Óxido de hierro amarillo (E172)	0.32 mg

Envases conteniendo 42 comprimidos y 168 comprimidos.

INCIVO, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis):
- que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve);
- que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula (ver secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Propiedades farmacodinámicas).

Posología y forma de administración: El tratamiento con INCIVO debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica.
Posología: Se debe administrar 1.125 mg de INCIVO (tres comprimidos de 375 mg recubiertos con película) por vía oral dos veces al día (b.i.d.) con alimentos. Alternativamente, se puede administrar la dosis de 750 mg (dos comprimidos de 375 mg recubiertos con película) por vía oral cada 8 horas (c8h) con alimentos. La dosis diaria total es de 6 comprimidos (2.250 mg). La toma de INCIVO sin alimentos o sin respetar el intervalo entre dosis puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir, con la consiguiente reducción de su efecto terapéutico.
INCIVO se debe administrar en combinación con peginterferón alfa-2a o -2b y ribavirina. Por favor, consulte las secciones Precauciones generales y Propiedades farmacodinámicas relativas a la selección de peginterferón alfa-2a o -2b. Se debe consultar el Prospecto de peginterferón alfa y ribavirina donde se pueden encontrar instrucciones específicas sobre la posología y forma de administración de estos medicamentos.
Duración del tratamiento - Adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo: El tratamiento con INCIVO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas (ver Figura 1).
- Los pacientes con ácido ribonucléico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 deben recibir otras 12 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 24 semanas.
- Los pacientes con ARN-VHC detectable en las semanas 4 ó 12 deben recibir otras 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas.
- En todos los pacientes con cirrosis, con independencia de que el ARN-VHC sea o no indetectable en las semanas 4 ó 12, se recomiendan 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas (ver sección Propiedades farmacodinámicas).
Figura 1: Duración del tratamiento en pacientes previamente no tratados y en pacientes recaedores tras tratamiento previo


Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento. En los estudios de Fase 3, se utilizó el exámen de COBAS^® TaqMan^® (versión 2.0) para determinar si los niveles de RNA de HCV eran indetectables (diana no detectada) (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Los niveles detectables de ARN-VHC por debajo del límite inferior de cuantificación del estudio no se deben utilizar como un substituto de “indetectable” (diana no detectada), a la hora de tomar decisiones sobre la duración del tratamiento, dado que esto puede conducir a una duración insuficiente del tratamiento y el aumento de las tasas de recaídas. Ver en la tabla 10 las recomendaciones para la interrupción del tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina.
Pacientes sin tratamiento previo con cirrosis con niveles indetectables de ARN-VHC (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 del tratamiento de combinación TELAPREVIR se pueden beneficiar de un período adicional de 36 semanas de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total) (ver sección Propiedades farmacodinámicas).
Duración del tratamiento - Adultos previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo: El tratamiento con INCIVO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas, seguido de un tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina (sin INCIVO) hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas (ver Figura 2).
Figura 2: Duración del tratamiento en pacientes previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo


Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12. Ver en la tabla 12 las recomendaciones para la interrupción del Tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina.
Todos los pacientes: Es muy poco probable que los pacientes con respuesta viral insuficiente consigan una respuesta viral sostenida (RVS), por lo que se recomienda interrumpir todo el tratamiento (INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina) si el ARN-VHC es > 1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12 (ver tabla 12).

Tabla 12: Recomendaciones para la interrupción del Tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina
Medicamentos	ARN-VHC > 1.000 UI/ml en la semana 4 de tratamientoa	ARN-VHC > 1.000 UI/ml en la semana 12 de tratamientoa
INCIVO	Interrupción definitiva	Tratamiento con INCIVO Completado
Peginterferón alfa y Ribavirina	Interrupción definitiva

^a el tratamiento con TELAPREVIR, peginterferón alfa y ribavirina. Estas pautas pueden no responder de manera similar, cuando un tratamiento preliminar con peginterferón alfa y ribavirina se ha utilizado antes de iniciar la terapia de TELAPREVIR

En estudios de fase 3, ninguno de los pacientes con ARN-VHC > 1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12 alcanzaron una RVS con el tratamiento continuado de peginterferón alfa y ribavirina. En los estudios de fase 3 en pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo, 4/16 (25%) de los pacientes con niveles de ARN-VHC entre 100 UI/ml y 1.000 UI/ml a la semana 4 alcanzaron una RVS. Entre los pacientes con ARN-VHC entre 100 UI/ml y 1.000 UI/ml a la semana 12, 2/8 (25%) alcanzaron una RVS.
En pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo, se debe considerar la posibilidad de realizar una medición adicional de ARN-VHC entre las semanas 4 y 12. Si la concentración de ARN-VHC es > 1.000 UI/ml, se debe interrumpir la administración de INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina.
En los pacientes que reciban un total de 48 semanas de tratamiento, se debe interrumpir la administración de peginterferón alfa y ribavirina si el ARN-VHC es detectable en la semana 24 o la semana 36.
INCIVO se debe tomar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para evitar el fracaso del tratamiento.
Para evitar el fracaso del tratamiento, no se debe reducir ni interrumpir la dosis de INCIVO.
Si el tratamiento con INCIVO se tiene que interrumpir por reacciones adversas a la medicación o por una respuesta viral insuficiente, no se debe reiniciar más adelante.
Consulte en los respectivos prospectos de peginterferón alfa y ribavirina las recomendaciones relativas a la modificación de la dosis, la interrupción temporal o definitiva del tratamiento o su reanudación con esos medicamentos (ver sección Precauciones generales).
Cuando se administra dos veces al día (b.i.d.), en caso de que se pierda una dosis de INCIVO sin que hayan transcurrido 6 horas desde el momento en que tocaba tomarla, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita de INCIVO lo antes posible con alimentos. En el caso de que hayan transcurrido 6 horas o más, el paciente no debe tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual.
Cuando se administra cada 8 horas (c8h), en caso de que se pierda una dosis de INCIVO sin que hayan transcurrido 4 horas desde el momento en que tocaba tomarla, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita de INCIVO con alimentos lo antes posible. En el caso de que hayan transcurrido 4 horas o más, el paciente no deberá tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual.
Poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia renal: No existen datos clínicos sobre el uso de INCIVO en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min) (ver sección Precauciones generales). En pacientes sin infección por VHC e insuficiencia renal grave, no se observó ningún cambio clínicamente relevante en la exposición a telaprevir (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Por consiguiente, no se recomienda ajustar la dosis de INCIVO en pacientes con VHC e insuficiencia renal.
No hay datos disponibles sobre el uso de INCIVO en pacientes en hemodiálisis.
Ver también el prospecto de ribavirina en lo que respecta a los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática: INCIVO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación ≥ 7) o enfermedad hepática descompensada (ver sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES). No se requiere modificar la dosis de INCIVO en pacientes con hepatitis C e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6).
Consulte también los prospectos de peginterferón alfa y ribavirina, ambos contraindicados cuando la puntuación de Child-Pugh es ≥ 6.
Pacientes de edad avanzada: Los datos clínicos sobre el uso de INCIVO en pacientes ≥ 65 años infectados por el VHC son escasos.
Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad ni la eficacia de INCIVO en niños < 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración: Se debe indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros (es decir, sin masticarlos, partirlos o disolverlos).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
TELAPREVIR es un fuerte inhibidor de CYP3A. Está contraindicada la administración concomitante con principios activos que son altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y que, en concentraciones plasmáticas altas, se asocian a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (rango terapéutico estrecho). Estos principios activos son alfuzosina, amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, propafenona, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, rifampicina, simvastatina, atorvastatina, sildenafilo o tadalafilo (sólo cuando se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) y midazolam o triazolam por vía oral.
Está contraindicada la administración concomitante con cualquier antiarrítmico de Clase Ia o III, salvo lidocaína intravenosa (ver sección Interacciones medicamentosas).
Está contraindicada la administración concomitante de INCIVO con principios activos que sean inductores potentes del CYP3A, como rifampicina, Hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína y fenobarbital y que, por tanto, puedan reducir la exposición y la eficacia de INCIVO.
Consulte la lista de contraindicaciones en el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina, puesto que INCIVO se debe usar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Resumen de perfil de seguridad: El perfil de seguridad general de INCIVO se basa en todos los datos agregados disponibles de estudios clínicos de fase 2 y 3 (tanto controlados como no controlados) en 3441 pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en los informes de casos espontáneos post comercialización.
INCIVO se debe administrar conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Consultar en sus respectivos prospectos las reacciones adversas asociadas a estos medicamentos.
La incidencia de reacciones adversas a medicamentos (RAMs) de al menos una intensidad moderada (≥ Grado 2) fue mayor en el grupo tratado con INCIVO que en el grupo que recibió placebo.
Durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo, las RAMs de al menos grado 2 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de INCIVO (incidencia ≥ 5,0%) fueron anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea.
Durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo, las RAMs de al menos grado 3 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de INCIVO (incidencia ≥ 1,0%) fueron anemia, exantema, trombocitopenia, linfopenia, prurito y náuseas.
Resumen tabulado de reacciones adversas: Las RAMs a INCIVO están indicadas en la Tabla 14.
Las RAMs se enumeran según el sistema de clasificación de órganos (COS) y la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 14: Reacciones adversas a medicamentos observadas con INCIVO (administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina) en pacientes infectados por el VHC en los ensayos clínicosa y período post-comercialización
Sistema de Clasificación deÓrganos (COS)	Categoría de frecuencia	Reacciones adversas a la medicación Tratamiento combinado con INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina
Infecciones e infestaciones	frecuentes	candidiasis oral
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	muy frecuentes	Anemia
	frecuentes	trombocitopeniab, linfopeniab
Trastornos endocrinos	frecuentes	Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuentes	hiperuricemiab, hipopotasemiab
	poco frecuentes	Gota
Trastornos del sistema nervioso	frecuentes	disgeusia, síncope
Trastornos oculares	poco frecuentes	Retinopatía
Trastornos gastrointestinales	muy frecuentes	náuseas, diarrea, vómitos, hemorroides, proctalgia
	frecuentes	prurito anal, hemorragia rectal, fisura anal
	poco frecuentes	Proctitis
Trastornos hepatobiliares	frecuentes	Hiperbilirrubinemiab
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	muy frecuentes	prurito, exantema
	frecuentes	eczema, edema facial, exantema exfoliativo
	poco frecuentes	Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia (síndrome DRESS), urticaria
	raras	síndrome de Stevens-Johnson , necrolisis epidérmica tóxica (NET), eritema multiforme
Trastornos renales y urinarios	poco frecuentes	elevación de la creatinina plasmáticab
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	frecuentes	edema periférico, alteraciones del gusto

^a los estudios de Fase 2 ó 3 controlados con placebo (datos agregados) incluyeron a 1.346 pacientes infectados por el virus de la hepatitis C^a las tasas de incidencia se basan en las tasas de notificación de acontecimientos adversos (ver también Alteraciones de laboratorio más adelante).

En el análisis de un estudio adicional, estudio C211, el perfil de seguridad del tratamiento combinado de INCIVO 1.125 mg dos veces al día fue similar al perfil de seguridad de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con INCIVO 750 mg cada 8 horas. No se identificaron nuevos resultados de seguridad.
Alteraciones de laboratorio: En la tabla siguiente se presentan algunas alteraciones de laboratorio de intensidad al menos moderada (≥ Grado 2) que representan un empeoramiento con respecto al valor basal y que se consideran RAMs en pacientes infectados por el VHC que recibieron tratamiento combinado con INCIVO a partir de los datos agregados de estudios Fase 2 y 3 controlados con placebo.

Tabla 15: Alteraciones analíticas seleccionadas (Grado ≥ 2 de DAIDSa) que representan un empeoramiento respecto al valor basal y se consideran reacciones adversas a medicamentos en pacientes infectados por el VHC que reciben tratamiento combinado de INCIVO a partir de los datos agregados obtenidos de estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo
		Grado 2	Grado 3	Grado 4
Aumentob
	ácido úrico	17,9%(10,1-12,0 mg/dl)	4,6%(12,1-15,0 mg/dl)	1,1%(> 15,0 mg/dl)
	bilirrubina	13,6%(1,6-2,5 x ULN)	3,6%(2,6-5,0 x ULN)	0,3%(> 5,0 x ULN)
	colesterol total	15,4%(6,20-7,77 mmol/l240-300 mg/dl)	2,0%(> 7,77 mmol/l> 300 mg/dl)	NA
	lipoproteínas de baja densidad	6,9%(4,13-4,90 mmol/l160-190 mg/dl)	2,5%(≥ 4,91 mmol/l≥191 mg/dl)	NA
	creatinina	0,9%(1,4-1,8 x ULN)	0,2%(1,9-3,4 x ULN)	0%(> 3,4 x ULN)
Disminuciónb
	hemoglobina	27,0%(9,0-9,9 g/dl o cualquier disminución entre3,5-4,4 g/dl)	51,1%(7,0-8,9 g/dl o cualquier disminución≥ 4,5 g/dl)	1,1%(< 7,0 g/dl)
	recuento de plaquetas	24,4% (50.000-99.999/mm³)	2,8% (25.000-49.999/mm³)	0,2%(< 25.000/mm³)
	recuento absoluto de linfocitos	13,1%(500-599/mm³)	11,8%(350-499/mm³)	4,8%(< 350/mm³)
	potasio	1,6%(2,5-2,9 mEq/l)	0%(2,0-2,4 mEq/l)	0%(< 2,0 mEq/l)

NA = no aplica^a Se utilizó la Tabla de clasificación de la gravedad de los acontecimientos adversos en adultos y niños de la División del SIDA (DAIDS, versión 1.0, Diciembre de 2004) con las series de datos analíticos agregados.
^b La incidencia se calculó según el número de pacientes para cada parámetro.

La mayoría de los valores analíticos volvieron a los valores observados con peginterferón alfa y ribavirina en la semana 24, excepto el recuento de plaquetas, que permaneció por debajo de las cifras observadas con peginterferón alfa y ribavirina hasta la semana 48 (ver sección Precauciones generales).
Las elevaciones del ácido úrico sérico fueron muy frecuentes durante el tratamiento con INCIVO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Una vez finalizado el tratamiento con INCIVO, los valores de ácido úrico suelen descender a lo largo de las 8 semanas siguientes y son comparables a los observados en pacientes que reciben solo peginterferón alfa y ribavirina.
Descripción de reacciones adversas específicas:
Exantema: Se han notificado exantema grave, Síndrome de Stevens-Johnson, síndrome DRESS y necrolisis epidérmica tóxica (NET) con INCIVO (ver sección Precauciones generales). En estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia global y la intensidad del exantema aumentaron cuando se administró INCIVO conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Durante el tratamiento con INCIVO, se notificó la aparición de exantema (de todos los grados) en el 55% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 33% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina.
Más del 90% de los exantemas fueron de intensidad leve o moderada. Los casos de exantema notificados durante el tratamiento combinado con INCIVO se describieron típicamente como pruriginosos y eczematosos, y afectaron a menos del 30% de la superficie corporal. La mitad de los exantemas aparecieron durante las primeras 4 semanas, pero el exantema puede aparecer en cualquier momento del tratamiento combinado con INCIVO. La aparición de exantema leve o moderado no obliga a retirar el tratamiento combinado con INCIVO.
Ver recomendaciones para la vigilancia del exantema y la interrupción de INCIVO, ribavirina y peginterferón alfa en la sección Precauciones generales. Se recomienda supervisar a los pacientes que presenten exantema leve o moderado por si aparecen signos de progresión, aunque es poco frecuente (menos del 10%). En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron antihistamínicos y corticoides tópicos. El exantema mejora al completar o interrumpir la administración de INCIVO; no obstante, pueden transcurrir varias semanas hasta su desaparición.
Anemia: En estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, se notificó anemia (todos los grados) en el 32,1% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 14,8% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. En los pacientes con anemia se redujeron las dosis de ribavirina. El 21,6% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO precisaron una reducción de la dosis de ribavirina por presentar anemia, frente al 9,4% de los tratados con solo peginterferón alfa y ribavirina. En general, no se permitieron medicamentos estimulantes de la eritropoyesis y solo se utilizaron en el 1% de los pacientes en los estudios clínicos de fase 2 y 3. En los estudios clínicos de fase 2 y 3 controlados con placebo, se realizaron transfusiones durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo en el 2,5% de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con INCIVO y en el 0,7% de los pacientes que recibieron solamente peginterferón alfa y ribavirina. Las tasas de transfusión durante todo el período de estudio fueron del 4,6% y el 1,6%, respectivamente. En los estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, el 1,9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado con INCIVO por anemia, en comparación con el 0,5% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina (ver sección Precauciones generales).
Signos y síntomas anorectales: En los estudios clínicos, la mayoría de estos acontecimientos (como hemorroides, molestias anorectales, prurito anal y ardor rectal) fueron de intensidad leve o moderada, en muy pocos casos obligaron a interrumpir el tratamiento y remitieron al finalizar el tratamiento con INCIVO.
Pacientes Co-infectados con VIH-1: El perfil de seguridad de INCIVO en sujetos co-infectados con VHC/VIH-1 (n=60) ya sea no tratados con terapia antirretroviral o siendo tratados con efavirenz en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina fue similar al perfil de seguridad en sujetos sólo infectados con VHC. Los sujetos que recibieron atazanavir/ritonavir en el grupo de tratamiento de combinación con INCIVO y en el grupo de peginterferon alfa y ribavirina experimentaron un aumento pasajero en los niveles de bilirrubina indirecta hasta la semana 2, regresando a los niveles cercanos a la línea basal hacia la semana 12.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de INCIVO en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles.