YONDELIS

Principio Activo: Trabectedina,
Acción Terapéutica: Tratamiento de sarcoma

Polvo para concentrado de solución para infusión.
El producto farmacéutico YONDELIS^® se comercializa en forma de polvo estéril liofilizado, de color blanco o blanquecino.
Cada frasco contiene 1 mg de trabectedina.
1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina (véase la sección “Instrucciones de uso y manipulación”).
Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.

YONDELIS^® se comercializa en un frasco de vidrio incoloro de tipo I con un tapón de goma de butilo, cubierto por un precinto de aluminio.
Cada frasco contiene 1 mg de trabectedina.
Cada caja contiene un frasco.

YONDELIS^® combinado con hidrocloruro de doxorubicina liposomal pegilada (PLD) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente.
YONDELIS^® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado de los tejidos blandos tras un tratamiento fallido con antraciclinas e ifosfamida, o que no son elegibles para el tratamiento con estos agentes. Los datos de eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

YONDELIS^® se debe administrar bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de la quimioterapia. Su uso se debe restringir al personal especializado en la administración de agentes citotóxicos.
La dosis inicial recomendada para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos es de 1,5 mg/m² de superficie corporal, administrados en infusión intravenosa durante 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos. Para tratar el cáncer de ovario, YONDELIS^® se usa en combinación con PLD cada tres semanas. Se administra una dosis de 1,1 mg/m² de YONDELIS^® en infusión intravenosa de 3 horas, después de 30 mg/m² de PDL en infusión intravenosa de 90 minutos. Para consultar las instrucciones de administración de PLD, ver el prospecto del fabricante local. Se recomienda especialmente administrar mediante un catéter central (véase las secciones “Advertencias y precauciones” e “Instrucciones de uso y manipulación”).
Todos los pacientes deben recibir medicación previa con corticosteroides, como 20 mg IV de dexametasona 30 minutos antes de cada infusión de YONDELIS^®, no solo como profilaxis antiemética, sino también porque parece tener efectos protectores sobre el hígado. Se puede administrar medicación antiemética adicional según necesidad (véase la sección “Interacciones”).
Para permitir un tratamiento con YONDELIS^®, se requieren los siguientes criterios:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³
Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
Hemoglobina ≥ 9 g/dl
Bilirrubina ≤ límite normal superior (LNS)
Fosfatasa alcalina de origen no óseo ≤ 2,5 x LNS (considerar las isoenzimas hepáticas 5nucleotidasa o GGT para distinguir si el aumento puede ser de origen óseo)
Albumina ≥ 25 g/l
Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LNS
Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min; terapia de combinación para el cáncer de ovario: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 mmol/l) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LNS
Estos mismos criterios se deben cumplir antes de comenzar los siguientes ciclos. De otro modo, se debe posponer el tratamiento un máximo de 3 semanas, hasta que se cumplan los criterios. Si estos efectos adversos persisten por más de 3 semanas, se considerará la interrupción del tratamiento.
Además, se deben monitorizar los parámetros hematológicos y bioquímicos [fosfatasa alcalina, bilirrubina, CPK y aminotransferasas (AST y ALT)] semanalmente, durante los dos primeros ciclos de tratamiento y al menos una vez entre tratamientos, durante los ciclos siguientes.
Se debe administrar la misma dosis en todos los ciclos, siempre que no se observen toxicidades de grado 3 4 y que los pacientes cumplan con los criterios para el re tratamiento.
Ajustes de la dosis durante el tratamiento: Antes del re tratamiento, los pacientes deben cumplir con los criterios basales antes definidos. Si se presenta cualquiera de los siguientes eventos en cualquier momento entre un ciclo y otro, se debe reducir la dosis de YONDELIS^® a 1,2 mg/m² en los siguientes ciclos de monoterapia, o a 0,9 mg/m² en terapia combinada.
Neutropenia < 500/mm³ durante más de 5 días o acompañada de fiebre o infección:
Trombocitopenia < 25.000/mm³
Aumento de la bilirrubina > LNS
Fosfatasa alcalina de origen no óseo > 2,5 x LNS
Aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 x LNS que no se recupera para el día 21; terapia combinada para cáncer de ovario con AST o ALT > 5 x LNS que no se recupera para el día 21. La dosis de PLD se debe reducir también a 25 mg/m².
Cualquier otra reacción adversa de grado 3 o 4 (como náuseas, vómitos, fatiga): Una vez que se ha reducido la dosis debido a los efectos adversos, se recomienda no volver a aumentarla en los siguientes ciclos. Si reaparece cualquiera de estos efectos adversos en ciclos subsiguientes, en un paciente que mostraba efectos clínicos beneficiosos, se puede volver a reducir la dosis de YONDELIS^® a 1 mg/m² en monoterapia o a 0,75 mg/m² en terapia combinada con PLD. Si resulta necesario reducir aún más la dosis, se considerará la interrupción del tratamiento. Se pueden administrar factores estimulantes de la formación de colonias para los efectos adversos, en ciclos subsiguientes, según las prácticas locales estándar.
Para realizar ajustes adicionales en la dosis de PLD, ver la información del prospecto del fabricante local.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento, antes de su administración, véase la sección “Instrucciones de uso y manipulación”.
Poblaciones especiales:
Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de trabectedina en pacientes pediátricos. Por esa razón, este medicamento no se debe utilizar en niños y adolescentes (véase la sección “Datos no clínicos”).
Pacientes ancianos: En función de un análisis de seguridad integrado de ensayos clínicos de un solo agente en varios tipos de tumores, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad o la eficacia en la población de pacientes ancianos. En un estudio en pacientes con cáncer de ovario, no se observó ninguna diferencia en la seguridad en la población de pacientes ancianos. En este estudio, un análisis multivariado de supervivencia sin avance de la enfermedad, demostró que la edad mayor de 65 años no afectaba los resultados. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional indican que la edad no influye en el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la trabectedina. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis basándose únicamente en la edad.
Pacientes con función hepática reducida: Los pacientes con insuficiencia hepática corren mayor riesgo de sufrir efectos adversos. No se puede recomendar una dosis inicial para estos pacientes, porque no se han realizado estudios adecuados sobre el uso de trabectedina en pacientes con función hepática disminuida. Sin embargo, se aconseja tener especial precaución y puede que sea necesario ajustar la dosis para estos pacientes, dado que puede aumentar la exposición sistémica y el riesgo de toxicidad hepática. No se debe tratar con YONDELIS^® a los pacientes que presentan bilirrubina elevada en el momento de iniciar un ciclo (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Pacientes con función renal reducida: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min); terapia combinada para cáncer de ovario < 60 ml/min) y por lo tanto, no se debe utilizar YONDELIS^® en esta población (véase la sección “Advertencias y precauciones”). No es de esperar que la farmacocinética de trabectedina se vea influenciada por una insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).

YONDELIS^® no se debe administrar a madres en período de lactancia (véase la sección “Embarazo, lactancia y fertilidad”).
YONDELIS^® no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.
YONDELIS^® no se debe administrar a pacientes con una infección activa grave o no controlada.

En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados con el consumo de la trabectedina con base en la evaluación completa de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con la trabectedina en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.
Monoterapia: YONDELIS^® en monoterapia en sarcoma de tejidos blandos avanzado.
El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS^® está basado en la evaluación de ensayos clínicos de fase II con 604 pacientes asignados al régimen recomendado de tratamiento, para diversos tipos de cáncer, incluidos: sarcomas de tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario, tumor estromal gastrointestinal, melanoma y carcinoma renal.
Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS^® experimenten reacciones adversas de cualquier grado (91%) con un 10% que notifique reacciones adversas de grado 3 o 4 de gravedad. Las reacciones adversas más comunes, de cualquier gravedad, fueron náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, neutropenia, aumentos de AST/ALT, anemia y trombocitopenia.
Se han producido reacciones adversas mortales en el 2,2% de los pacientes. Estas a menudo fueron el resultado de una combinación de eventos, incluidos pancitopenia, neutropenia febril (algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.
Reacciones adversas: La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en ≥ 1% de los pacientes, según el estándar de clases de órganos y sistemas de MedDRA. Las frecuencias corresponden tanto a reacciones adversas como a valores de laboratorio.
Las reacciones adversas se presentan por orden de frecuencia decreciente.

Tabla 1. Eventos adversos surgidos durante el tratamiento informados en ≥ 1% de los pacientes de ensayos clínicos asignados al régimen recomendado [1,5 mg/m² en infusión de 24 horas cada 3 semanas (24h/3s)]
YONDELIS® n=604
Clase de órgano o sistema/Término preferido	Todos los grados %
Estudios complementarios Aumento de la creatinina sanguínea* Aumento de la creatina fosfoquinasa sanguínea* Disminución de la albúmina sanguínea* Pérdida de peso	31 27 54 6
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia* Leucopenia* Neutropenia* Trombocitopenia* Neutropenia febril	95 92 80 40 2
Trastornos del sistema nervioso Cefalea Disgeusia Neuropatía sensorial periférica Mareos Parestesia	11 4 2 2 2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea	5
Trastornos gastrointestinales Náuseas Vómitos Estreñimiento Diarrea Estomatitis Dolor abdominal Dispepsia Dolor abdominal alto	64 38 16 10 6 5 3 2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia	3
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia Artralgia Dolor de espalda	5 2 1
Trastornos metabólicos y nutricionales Deshidratación Reducción del apetito	2 21
Infecciones e infestaciones Infección	3
Trastornos vasculares Rubefacción Hipotensión	2 2
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fatiga Astenia Pirexia Edema Edema periférico Reacción en el lugar de la inyección	56 10 6 2 2 2
Trastornos hepatobiliares* Alanina aminotransferasa aumentada Aspartato aminotransferasa aumentada Gamma-glutamiltransferasa aumentada Fosfatasa alcalina sérica aumentada Hiperbilirrubinemia	95 94 85 58 24
Trastornos psiquiátricos Insomnio	2

*Basado en mediciones de laboratorio
Nota: Porcentajes calculados con el número de sujetos en cada grupo como denominador.
La incidencia se basa en el número de sujetos que experimentaron al menos un evento adverso, no el número de eventos.
Los eventos adversos se codifican mediante el MedDRA versión 15.1

Reacciones adversas más frecuentes:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Neutropenia: Un 80% de los pacientes sufrió neutropenia. Un 26% y un 24% sufrieron neutropenia de grado 3 y 4, respectivamente. La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y raramente estuvo asociada con fiebre o infección.
Trombocitopenia: Un 11% y un 3% de los pacientes sufrieron trombocitopenia de grado 3 y 4, respectivamente. Se presentaron casos de sangrado asociados con trombocitopenia en < 1% de los pacientes.
Anemia: un 95% de los pacientes sufrió anemia aunque un 53% de los pacientes ya eran anémicos antes del momento inicial del tratamiento. Un 9% y un 3% de los pacientes sufrieron anemia de grado 3 y 4, respectivamente.
Trastornos hepatobiliares: Aumentos en AST/ALT: Se observaron aumentos transitorios de grado 3 de la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) en un 37% y un 44% de los pacientes y aumentos de grado 4 en un 3 y un 7% de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo hasta alcanzar los valores máximos fue de 5 días, tanto para AST como para ALT. La mayoría de los valores se había reducido a grado 1 o se habían resuelto, para los días 14 15 y menos del 2% de los ciclos tuvieron tiempos de recuperación mayores de 25 días. Los aumentos en ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que su gravedad tendió a disminuir con el tiempo.
Hiperbilirrubinemia: se observaron aumentos en la bilirrubina de grado 1 a 2 en un 23% de los pacientes. El 1% de los pacientes presentó hiperbilirrubinemia de grado 3. La bilirrubina alcanza un máximo aproximadamente una semana después del inicio y se resuelve aproximadamente dos semanas después del inicio.
Lesión hepática grave: Las manifestaciones de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia de menos del 1%. Los signos y síntomas individuales incluyeron ictericia, hepatomegalia y dolor hepático. La mortalidad en presencia de daño hepático ocurrió en menos del 1% de los pacientes.
Otras reacciones adversas: Náusea, vómitos, diarrea y estreñimiento: En el 64 y el 38% de los pacientes se informaron náuseas y vómitos, respectivamente; En el 8 y el 9% de los pacientes se informaron náuseas y vómitos de grado 3 4, respectivamente. Menos del 1% de los pacientes comunicaron diarrea o estreñimiento de grado 3 4.
Estomatitis: En menos del 2% de los pacientes se informó mucositis de grado 3 4.
Fatiga/astenia: El 11% y el 1% de los pacientes presentaron fatiga y astenia de grado 3 4, respectivamente.
Anorexia: El 2% de los pacientes presentó anorexia de grado 3 4.
Aumentos en la CPK y rabdomiólisis: Se observaron aumentos en la CPK de cualquier grado en el 27% de los pacientes; Un 4% de los pacientes presentó aumentos en la CPK de grado 3 o 4. Menos del 1% de los pacientes comunicó un aumento de la CPK asociado con rabdomiólisis.
Disnea: En el 2% de los pacientes se informó disnea de grado 3 4 en relación con la trabectedina.
Alopecia: aproximadamente el 3% de todos los pacientes comunicó alopecia, la mayoría de ellos de grado 1.
Insuficiencia hepática: Se han comunicado casos raros de insuficiencia hepática (incluidos casos con resultados mortales) en pacientes con graves afecciones médicas subyacentes, tratados con trabectedina. Algunos factores de riesgo potenciales que pueden haber fomentado el incremento de la toxicidad de la trabectedina en dichos casos fueron la gestión de dosis no coherente con las pautas recomendadas, la potencial interacciones con CYP3A4 debido a múltiples substratos de CYP3A4 competidores o inhibidores de CYP3A4, o la falta de profilaxis con dexametasona.
Terapia combinada: YONDELIS^® en combinación con PLD para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado.
El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS^® está basado en la evaluación de un estudio clínico de fase III, OVA 301 de 663 pacientes con cáncer de ovario avanzado recurrente, que recibieron ya sea PLD (30 mg/m2) seguido de YONDELIS^® (1,1 mg/m2) cada 3 semanas o PLD solo (50 mg/m2) cada 4 semanas. La combinación de YONDELIS^® con PLD se administró a 333 pacientes de este estudio. En el grupo de combinación, la mediana del número de ciclos administrados fue de 6,0 ciclos (rango: 1 a 26) durante una mediana de 19 semanas. En el grupo de PLD solo, la mediana del número de ciclos administrados fue de 5,0 ciclos (rango: 1 a 22) durante una mediana de 20 semanas. La mayoría de las RAM se manejaron con reducciones o retrasos en la dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS^® experimenten reacciones adversas de cualquier grado (99%) con un 25% que notifique reacciones adversas de grado 3 o 4 de gravedad. Las RAM más comunes, comunicadas por ≥ 20% de los pacientes tratados con YONDELIS^® en combinación con PLD fueron: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anorexia, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmo planar, pirexia, fatiga, alanina aminotransferasa aumentada, aspartato aminotransferasa aumentada y fosfatasa alcalina sérica aumentada.
La reacción adversa al medicamento más frecuente, comunicada por ≥ 5% y que derivó en la interrupción del fármaco fue la neutropenia.
Se han producido reacciones adversas mortales en el 0,9% de los pacientes. Estas a menudo fueron el resultado de una combinación de eventos, incluidos pancitopenia, neutropenia febril (algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.
En el grupo de YONDELIS^®+PLD, los pacientes no pertenecientes a la raza blanca (principalmente asiáticos) tuvieron una mayor incidencia que los pacientes de raza blanca en cuanto a reacciones adversas en grado 3 o 4 (96% en comparación con 87%) y reacciones adversas graves (44% en comparación con 23% en todos los grados). Las diferencias se observaron sobre todo en relación con la neutropenia (93% en comparación con 66%), anemia (37% en comparación con 14%) y trombocitopenia (41% en comparación con 19%). Sin embargo, las incidencias de complicaciones clínicas relacionadas con la toxicidad hematológica, como infecciones o hemorragias graves, o aquellas que conducen a la muerte o la conclusión del tratamiento, fueron similares en ambas subpoblaciones.
La tabla 2 a continuación muestra las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con YONDELIS^® combinado con PLD durante los estudios clínicos con una tasa ≥ 1%.

Tabla 2. Reacciones adversas al medicamento en ≥ 1% de las pacientes con cáncer de ovario tratadas con YONDELIS® combinado con PLD
Reacción adversa al medicamento Clasificación por órganos y sistemas Término preferido	YONDELIS®+ PLD (n=333) %	PLD (n=330) %
	Cualquiera (%)	Grado 3	Grado 4	Cualquiera (%)	Grado 3	Grado 4
Infecciones e infestaciones
Infección neutropénica	1	1	0	0	0	0
Sepsis neutropénica	1	<1	<1	0	0	0
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia	77	29	34	38	14	8
Leucopenia	48	25	8	26	7	3
Anemia	48	10	3	25	5	1
Trombocitopenia	36	10	8	8	2	1
Neutropenia febril	8	6	2	2	2	<1
Pancitopenia	2	2	1	0	0	0
Fallo de la médula ósea	2	<1	1	<1	<1	0
Granulocitopenia	2	1	<1	0	0	0
Trastornos metabólicos y nutricionales
Deshidratación	5	2	1	5	2	0
Hipocalemia	11	4	<1	8	1	0
Anorexia	32	2	0	26	3	<1
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	10	0	0	5	0	0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	16	1	0	8	<1	0
Neuropatía sensorial periférica	5	0	0	3	0	0
Disgeusia	5	<1	0	3	0	0
Síncope	2	2	0	<1	0	0
Trastornos cardíacos
Palpitaciones	4	<1	0	0	0	0
Disfunción del ventrículo izquierdo *	1	<1	0	0	0	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea	15	3	<1	10	2	<1
Tos	12	0	0	12	0	0
Embolia pulmonar	5	1	2	2	1	1
Edema pulmonar	1	0	0	0	0	0
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	74	10	0	42	4	0
Vómitos	56	12	<1	30	4	0
Estreñimiento	32	2	0	28	2	0
Diarrea	26	2	0	19	2	0
Dolor abdominal	20	1	0	33	5	<1
Estomatitis	20	1	0	33	5	<1
Dispepsia	13	<1	0	11	1	0
Trastornos hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia	16	1	0	7	1	0
Hepatotoxicidad	2	1	0	<1	0	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de mano-pie	24	4	0	54	18	1
Hiperpigmentación cutánea	6	0	0	3	0	0
Alopecia	12	0	0	14	<1	0
Erupción cutánea	11	0	0	17	1	0
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos
Dolor musculoesquelético	4	<1	0	3	<1	0
Mialgia	5	<1	0	3	0	0
Trastornos renales y urinarios
Fallo renal agudo	2	1	<1	1	1	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	20	1	0	13	1	0
Fatiga	46	8	<1	36	5	<1
Astenia	17	2	0	12	2	0
Inflamación de la mucosa	12	2	0	19	6	0
Edema periférico	9	1	0	8	0	<1
Edema	3	<1	0	1	0	0
Dolor en el sitio del catéter	3	0	0	0	0	0
Eritema en el sitio del catéter	2	0	0	0	0	0
Inflamación en el sitio del catéter	2	0	0	1	0	0
Estudios complementarios
Alanina aminotransferasa aumentada	55	29	2	9	1	0
Aspartato aminotransferasa aumentada	40	6	1	10	1	<1
Fosfatasa alcalina sérica aumentada	23	1	0	8	1	0
Creatina fosfoquinasa sérica aumentada	7	1	1	3	0	0
Creatinina sérica aumentada	6	<1	<1	6	<1	0
Gamma-glutamiltransferasa aumentada	4	2	0	2	0	0
Bilirrubina conjugada aumentada	1	0	0	0	0	0

* Todos los pacientes que comunicaron disfunción ventricular izquierda mejoraron tras la interrupción del tratamiento.

Rabdomiólisis: Se observó la siguiente reacción adversa clínicamente significativa en menos del 1% de los pacientes tratados con YONDELIS^® en combinación con PLD: rabdomiólisis (YONDELIS^® + DLP ≤ 1% (grado 3: 0%, grado 4: ≤ 1%), y PLD solo 0%).
Reacciones alérgicas: Durante los ensayos clínicos, se comunicó hipersensibilidad en el 2% de los pacientes tratados con trabectedina sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD), y la mayoría de dichos casos fue de grado 1 o 2 de gravedad.
Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han informado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, rara vez con desenlace mortal, en conexión con la administración de trabectedina, sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD) (véase las secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones”).
Extravasación y necrosis tisular: Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han informado algunos casos de extravasación de trabectedina con subsiguiente necrosis tisular, lo que requirió desbridamiento (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Shock séptico: Los casos de shock séptico, algunos de los cuales fueron mortales, se han comunicado con poca frecuencia en los estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización, en los pacientes tratados tanto con monoterapia como con terapia combinada.