ZYTIGA

Principio Activo: Abiraterona,
Acción Terapéutica: Antineoplásico

Cada comprimido contiene:
Acetato de Abiraterona	250 mg
Excipientes
Lactosa monohidrato	198.65 mg
Croscarmelosa sódica	42.90 mg
Povidona	35.75 mg
Lauril sulfato de sodio	28.60 mg
Celulosa microcristalina	141.22 mg
Dióxido de silicio coloidal	7.15 mg
Estearato de magnesio	10.73 mg

Los comprimidos de ZYTIGA^® (acetato de abiraterona) de 250 mg son de color blanco a blanquecino, ovalados y con una cara marcada en relieve con la leyenda \"AA250\".
Los comprimidos ZYTIGA^® de 250 mg se encuentran disponibles en frascos de polietileno de alta densidad con 120 comprimidos.

ZYTIGA^® en combinación con prednisona está indicado para:
El tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la terapia de deprivación androgénica.
El tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC, por sus siglas en ingles) que han recibido previamente quimioterapia con docetaxel.

Posología y administración:
La dosis recomendada de ZYTIGA^® es de 1000 mg administrados por vía oral una vez al día en combinación con 5 mg de prednisona administrados por vía oral dos veces al día. ZYTIGA^® debe tomarse con el estómago vacío. No se deben consumir alimentos durante por lo menos dos horas antes y una hora después de tomar la dosis de ZYTIGA^® [véase Farmacología Clínica]. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua.
Lineamientos para la modificación de la dosis:
Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. No hay datos sobre seguridad y eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administró a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (ChildPugh Clase B o C). Ningún ajuste de la dosis puede ser pronosticado. ZYTIGA^® deberá ser usado con precauciónen pacientes con insuficiencia hepática moderada, y solo si el beneficio claramente sobrepasa al posible riesgo (ver secciones Advertencias y Precauciones – Hepatotoxicidad e Insuficiencia Hepática y Farmacocinética – Pacientes con insuficiencia hepática).
En el caso de pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada (Clase B de Child-Pugh), reducir la dosis recomendada de ZYTIGA^® a 250 mg una vez al día. Se prevé que una dosis diaria de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada genere un área bajo la curva de concentración (AUC) similar al AUC observado en pacientes con una función hepática normal que reciben 1000 mg una vez al día. Sin embargo, no existen datos clínicos con la dosis de250 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se recomienda tener precaución. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada, monitorear la ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con una frecuencia semanal durante el primer mes, cada dos semanas para los siguientes dos meses de tratamiento y una vez por mes en lo sucesivo. Si se producen elevaciones en la ALT y/o AST mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) o en la bilirrubina total mayores a 3 veces el LSN en pacientes con insuficiencia hepática moderada inicial, suspender ZYTIGA^® y no tratar nuevamente a los pacientes con ZYTIGA^® [véase Uso en Poblaciones Especificas y Farmacología Clínica].
Evitar ZYTIGA^® en pacientes con insuficiencia hepática grave inicial (Clase C de Child-Pugh) ya que ZYTIGA^® no se ha estudiado en esta población y no se puede predecir un ajuste de dosis.Hepatotoxicidad: En el caso de pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con ZYTIGA^® (alaninaaminotransferasa [ALT] y/o aspartatoaminotransferasa [AST] mayores a 5 veces el LSN o bilirrubina total mayor a 3 veces el LSN), interrumpir el tratamiento con ZYTIGA^® [véase Advertencias y Precauciones]. El tratamiento se puede reiniciar a una dosis reducida de 750 mg una vez al día luego de que los valores de las pruebas de la función hepática hayan regresado a los iniciales del paciente o a la AST y ALT menor o igual a 2,5 veces el LSN y la bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN. En el caso de pacientes que reanudan el tratamiento, monitorear las transaminasas séricas y la bilirrubina con una frecuencia mínima de una vez cada dos semanas durante tres meses y una vez por mes en lo sucesivo. Si se vuelve a manifestar hepatotoxicidad con la dosis de 750 mg una vez al día, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 500 mg una vez al día luego de que los valores de las pruebas de la función hepática hayan regresado a los iniciales del paciente o a la AST y ALT menor o igual a 2,5 veces el LSN y la bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN.Si se vuelve a manifestar hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg una vez al día, suspender el tratamiento con ZYTIGA^®. Se desconoce la seguridad del reinicio de tratamiento en pacientes que desarrollan valores de AST o ALT mayores o iguales a 20 veces el LSN y/o de bilirrubina mayores o iguales a 10 veces el LSN.
Uso en poblaciones específicas:
Embarazo: [Véase Contraindicaciones].
ZYTIGA^® está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe advertir sobre el peligro potencial para el feto y el riesgo potencial de perder el embarazo. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con ZYTIGA^®.
Madres lactantes: ZYTIGA^® no está indicado para usarse en mujeres. Se desconoce si el acetato de abiraterona se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, y debido al potencial de reacciones adversas serias de ZYTIGA^® en lactantes, se debe tomar la decisión si se discontinua la lactancia o la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
Uso pediátrico: ZYTIGA^® no está indicado en niños.
Uso geriátrico: De la cantidad total de pacientes en los estudios de fase 3 con ZYTIGA^®, el 73% de los pacientes tenían 65 años o más y el 30% de los pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.
Pacientes con insuficiencia hepática: Se estudió la farmacocinética de la abiraterona en individuos con insuficiencia hepática inicial leve (n = 8) o moderada (n = 8) (Clase A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en 8 individuos sanos de control con función hepática normal. La exposición sistémica (AUC) de la abiraterona luego de una dosis diaria oral de 1000 mg de ZYTIGA^® aumentó aproximadamente 1,1 veces y 3,6 veces en los individuos con insuficiencia hepática inicial leve y moderada, respectivamente, en comparación con los individuos con función hepática normal.
No se necesita un ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática inicial leve. Reducir la dosis recomendada de ZYTIGA^® a 250 mg una vez al dia en los pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada (Case B de Child-Pugh). Suspender el tratamiento con ZYTIGA^® si se presentan elevaciones en la ALT o AST >5 veces el LSN o en la bilirrubina total >3 veces el LSN en pacientes con insuficiencia hepática inicial moderada [véase Posología y Administración y Farmacología Clínica].
No se ha estudiado la seguridad de ZYTIGA^® en pacientes con insuficiencia hepática inicial grave. Estos pacientes no deben recibir ZYTIGA^®.
En el caso de pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede requerirse su interrupción y un ajuste de la dosis [véase Posología y Administración, Advertencias y Precauciones y Farmacología Clínica].
Pacientes con insuficiencia renal: En un estudio de insuficiencia renal especializado, la media de los parámetros farmacocinéticas fueron comparables entre los individuos sanos con función renal normal (N = 8) y aquellos con una enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en ingles) o hemodiálisis (N = 8) luego de una dosis oral única de 1000 mg de ZYTIGA^®. No se necesita un ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal [véase Posología y Administración y Farmacología Clínica].

Embarazo.
ZYTIGA^® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. ZYTIGA^® está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe advertir sobre el peligro potencial para el feto.

Lo siguiente se trata más detalladamente en otras secciones del prospecto:
Hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos debido a exceso de mineralocorticoides[véase Advertencias y Precauciones].
Insuficiencia corticosuprarrenal[véase Advertencias y Precauciones]
Hepatotoxicidad[véase Advertencias y Precauciones]
Efecto de los alimentos [véase Advertencias y Precauciones]
Uso con quimioterapia [véase Advertencias y Precauciones]
Durante toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de acetato de abiraterona en base a una valoración exhaustiva de la información disponible de evento adverso. Una relación causal con acetato de abiraterona no puede ser establecida de manera confiable en casos individuales. Más aún, debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas observadas de reacciones adversas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas a las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Experiencia de los estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se Ilevaron a cabo bajo condiciones ampliamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
ZYTIGA^® se administró en una dosis de 1000 mg diarios en combinación con 5 mg de prednisona dos veces al día en las ramas de tratamiento activo de estudios clínicos de fase 3 multicéntrico y controlado con placebo realizado en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que se encontraban usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) o fueron tratados previamente con orquiectomía. Se administró placebo más 5 mg de prednisona dos veces al día para controlar a los pacientes. Pacientes enrolados en el estudio 301 habían recibido quimioterapia previa con docetaxel; pacientes enrolados en el estudio 302 eran asintomáticos o levemente sintomáticos. La mediana de la duración del tratamiento con ZYTIGA^® fue de 8 meses en el estudio 301; y 13.8 meses en el estudio 302.
Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) informadas en los estudios clínicos fueron inflamación o malestar de las articulaciones, hipocalemia, edema, malestar muscular, sofocos, diarrea, infección de las vías urinarias, aumento de la alaninaaminofransferasa, aumento aspartatoaminotransferasa, dispepsia,tos, hematuria, hipertensión, arritmia, polaquiuria, nicturia, fracturas e infección de las vías respiratorias altas.
Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la suspensión del fármaco en los datos combinados de estudios de fase 3 fueron aumento de la aspartatoaminotransferasa y, aumento de la alaninaaminotransferasa (cada una en <1% de los pacientes que recibieron ZYTIGA^®).
Las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio relacionadas con efectos mineralocorticoides se informaron más frecuentemente en los pacientes tratados con ZYTIGA^® que en los pacientes tratados con placebo: hipocalemia18% versus 11%, hipertensión 15% versus 11% y retención de líquidos (edema) 26% versus 20%, respectivamente. En los pacientes tratados con ZYTIGA^®, la hipocalemia de grados 3 a 4 tuvo lugar en el 4% de pacientes y la hipertensión de grados 3 a 4 se informo en el 2% de los pacientes [véase Advertencias y Precauciones].
La Tabla 1 indica las reacciones adversas debido a ZYTIGA^® en el estudio 301 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con el placebo o fueron eventos de especial interés (exceso de mineralocorticoides, reacciones adversas cardiacas, y toxicidades hepáticas).

Tabla 1: Reacciones Adversas debido a ZYTIGA® en un Estudio Fase 3 Controlado con Placebo (estudio 301)
	ZYTIGA® con prednisona (N=791)		Placebo con prednisona (N=394)
Clasificación por sistema y órgano Reacción adversa	Todos los grados1 %	Grado 3-4 %	Todos los grados %	Grado 3-4 %
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Inflamación/malestar de las articulaciones2	29,5	4,2	23,4	4,1
Malestar muscular3	26,2	3,0	23,1	2,3
Trastornos generales
Edema4	26,7	1,9	18,3	0,8
Trastornos vasculares
Sofocos	19,0	0,3	16,8	0,3
Hipertensión	8,5	1,3	6,9	0,3
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	17,6	0,6	13,5	1,3
Dispepsia	6,1	0	3,3	0
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías urinarias	11,5	2,1	7,1	0,5
Infección de las vía respiratorias altas	5,4	0	2,5	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	10,6	0	7,6	0
Trastornos renales y urinarios
Polaquiuria	7,2	0,3	5,1	0,3
Nicturia	6,2	0	4,1	0
Trastornos cardiacos
Arritmia5	7,2	1,1	4,6	1,0
Dolor o malestar en el pecho6	3,8	0,5	2,8	0
Insuficiencia cardiaca7	2,3	1,9	1,0	0,3

¹ Eventos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0.
² Incluye los términos artritis, artralgia, inflamación de las articulaciones, rigidez de las articulaciones.
³ Incluye los términos espasmos musculares, dolor musculoesquelético, mialgia, molestar musculoesquelético y rigidez musculoesquelética.
⁴ Incluye los términos edema, edema periférico, edema con fóvea y edema generalizado.
⁵ Incluye los términos arritmia, taquicardia, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia auricular, taquicardia ventricular, aleteo auricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular completo, trastorno de la conducción, bradiarritmia.
⁶ Incluye los términos angina pectoris, dolor de pecho y angina inestable. El infarto o isquemia de miocardio ocurrió con mayor frecuencia en el grupo placebo que en el grupo de ZYTIGA^® (1,3% versus 1,1%, respectivamente). Incluye los términos insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, shock cardiogénico, cardiomegalia, cardiomiopatía, y disminución de la fracción de eyección.

Las reacciones adversas debidas a ZYTIGA^® en estudio 302 que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con el placebo son mostradas en la Tabla 2:

Tabla 2: Reacciones adversas debido a ZYTIGA® en el estudio 302 de Fase 3controlado con placeboa
	ZYTIGA® con prednisona n=542b		Placebo con prednisona n=540b
Clasificación por clase y órgano Reacción adversa al fármaco	Todos los grados %	Grado 3-4 %	Todos los grados %	Grado 3-4 %
Trastornosgastrointestinales
Dispepsia	11.1	0	5.0	0.2
Trastornoshepatobiliares
Aumento de alaninaaminotransferasa	11.6	5.4	5.0	0.7
Aumento de aspartatoaminotrasferasa	10.7	3.0	4.8	0.9
Trastornosrenales y urinarios
Hematuria	10.3	1.3	5.6	0.6

^a Todos los pacientes estaban usando un agonista LHRH o se habían sometido la orquiectomía.
^b n = pacientes evaluados para seguridad

Reacciones Adversas Cardiovasculares: En los estudios fase III 301 y 302 la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada con arritmia y un paciente con muerte súbita del grupo de ZYTIGA^®. y ninguna muerte en el grupo placebo. Hubo 7 muertes por paro cardio respiratorio o paro cardíaco en el grupo de ZYTIGA^® y 3 muertes en el grupo placebo. La isquemia de miocardio o infarto de miocardio produjo la muerte en 3 pacientes del grupo placebo y 2 muertes en el grupo de ZYTIGA^®. La insuficiencia cardiaca que provoco muerte tuvo lugar en 2 pacientesen el grupo de ZYTIGA^® y 1 paciente en el grupo placebo.
Hepatotoxicidad: Se ha informado hepatotoxicidad asociada al fármaco con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en los pacientes tratados con ZYTIGA^®. En todos los estudios clínicos se informaron elevaciones en los valores de las pruebas de la función hepática (aumentos de ALT o AST >5 veces el LSN) en el 3.5% de los pacientes que recibieron ZYTIGA^®, generalmente durante los primeros 3 meses luego de iniciado el tratamiento. En el estudio 301, fase 3, los pacientes con valores iniciales elevados de ALT o AST tuvieron más probabilidades de experimentar elevaciones en los valores de las pruebas de la función hepática que aquellos que comenzaron con valores normales. Se dejo de administrar o se suspendió ZYTIGA^® cuando se observaron elevaciones en los valores de la ALT o AST >5 veces el LSN o elevaciones en los valores de bilirrubina >3 veces el LSN. En dos oportunidades se presentaron aumentos marcados en las pruebas de la función hepática [véase Advertencias y Precauciones]. Estos dos pacientes con una función hepática normal al inicio, experimentaron elevaciones en los niveles de ALT o AST de 15 a 40 veces el LSN y elevaciones en los niveles de bilirrubina de 2 a 6 veces el LSN. Al discontinuar ZYTIGA^®, ambos pacientes tuvieron normalización de sus pruebas de función hepática y un paciente fue tratado nuevamente con ZYTIGA^® sin recurrencia de las elevaciones. En el estudio 302, las elevaciones grado 3 o 4 de ALT o AST fueron observadas en 35 (6.5%) pacientes tratados con ZYTIGA^®. Las elevaciones de aminotransferasase resolvieron en todos menos en 3 pacientes (2 con nuevas metastasis hepáticas multiples y 1 con elevaciones de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de ZYTIGA^®). Las suspensiones del tratamiento debido al aumento de ALT y AST fueron reportadas en 1.7% y 1.3% de pacientes tratados con ZYTIGA^® y 0.2% y 0% de pacientes tratados con placebo, respectivamente. No se reportaron muertes debido al evento de hepatoxicidad.
En el estudio 301, se excluyeron los siguientes pacientes de los estudios clínicos: pacientes con hepatitis o anormalidades significativas de las pruebas de la función hepática, ALT y/o AST ≥2,5 veces el LSN con ausencia de metástasis hepática y pacientes con niveles de ALT y/o AST >5 veces el LSN con presencia de metástasis hepáticas. En el estudio 302, pacientes con metástasis hepática no fueron elegibles y pacientes con niveles iniciales de ALT y/o AST ≥ 2,5 veces el LSN fueron excluidos. Las pruebas anormales de la función hepática que se desarrollaron en los pacientes que participaron de los estudios clínicos se abordaron con la interrupción del tratamiento, modificación de la dosis y/o suspensión [véase Posología y Administración y Advertencias y Precauciones]. Los pacientes con elevaciones de la ALT o AST >20 veces el LSN no fueron tratados nuevamente.
Otras reacciones adversas: Se presentó insuficiencia adrenal en una tasa del 0.5% de los pacientes de la rama de abiraterona y a una tasa de 0.2% en los pacientes que tomaron placebo en los estudios fase 3.
Anomalías de laboratorio de interés: Las Tablas 3 y 4 indican los valores de laboratorio de interés de los estudios clínicos fase 3 controlado con placebo. En el estudio 301 Los valores séricos bajos de fósforo (7,2%) y potasio (5,3) grado 3-4 ocurrieron más frecuentemente en el grupo de ZYTIGA^® que en el grupo placebo. En el estudio 302 la alaninaaminotransferasa incrementada (5.7%) de grado 3-4, valores séricos bajos de fósforo (4.8%) ocurrieron más frecuentemente en el grupo de ZYTIGA^® que en el grupo placebo.

Tabla 3: Anomalías de laboratorio de interés en el estudio 301
	Abiraterona (N=791)		Placebo (N=394)
	Todos los grados %	Grado 3-4 %	Todos los grados %	Grado 3-4 %
Anomalía de laboratorio
Triglicéridos elevados	62,5	0,4	53,0	0
AST elevada	30,6	2,1	36,3	1,5
Bajo nivel de potasio	28,3	5,3	19,8	1,0
Bajo nivel de fósforo	23,8	7,2	15,7	5,8
ALT elevada	11,1	1,4	10,4	0,8
Bilirrubina total elevada	6,6	0,1	4,6	0

Tabla 4: Anomalías de laboratorio de interés en el estudio 302
	Abiraterona (N=542)		Placebo (N=540)
Anomalía de laboratorio	Todos los grados %	Grado 3-4 %	Todos los grados %	Grado 3-4 %
Triglicéridoselevados	21.6	0	17.4	0
AST elevada	36.2	2.6	26.5	0.6
Bajonivel de postasio	14.4	1.7	8.1	1.1
Bajo nivel de fósforo	25.5	4.8	13.7	2.0
ALT elevada	40.8	5.7	28.0	0.7
Bilirrubina total elevada	11.3	0.2	4.4	0.2

Experiencia post-marketing : Debajo se describen las reacciones adversas del fármaco identificadas durante la experiencia post-marketing en base a reportes espontáneos con ZYTIGA^®. Las frecuencias seproporcionan de acuerdo a la siguiente convención:
Raro ≥ 1/10000 y <1/1000
Sistéma/Grupo Sistémico: respiratorio, torácico y mediastinal.
Raro: Alveolitis alérgica.