VELCADE

Principio Activo: Bortezomib,
Acción Terapéutica: Tratamiento del mieloma múltiple

VELCADE^® (bortezomib) inyectable es un agente antineoplásico para administración intravenosa (IV) o subcutánea (SC).
Cada vial de un solo uso contiene 3,5 mg de bortezomib en forma de polvo estéril liofilizado.
Para consultar los excipientes ver la \"Lista de excipientes\".
VELCADE^® (bortezomib) inyectable se suministra en cajas con un solo vial de 10 ml que contiene 3,5 mg de bortezomib en forma de pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

Vial de vidrio de tipo 1, de diez (10) ml, con tapón bromobutílico gris y sello de aluminio.
El tapón del vial de 10 ml es de color azul cobalto. Cada vial viene en un envase blíster transparente que consiste en una bandeja con tapa.
Cada vial contiene 38,5 mg de polvo para solución inyectable.
VELCADE^® se comercializa en cajas con 1 vial de uso único.

VELCADE^® (bortezomib) inyectable está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple.
VELCADE^® (bortezomib) inyectable está indicado para tratar a pacientes con linfoma de células del manto que hayan recibido al menos un tratamiento anterior.

VELCADE^® se puede administrar:
Por vía intravenosa (a una concentración de 1 mg/ml) en forma de inyección en bolo de 3 a 5 segundos.
Por vía subcutánea (a una concentración de 2,5 mg/ml).
Dado que cada vía de administración requiere una concentración distinta del producto reconstituido, se debe calcular con cuidado el volumen a administrar.
Deben transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.
VELCADE^® es únicamente para administración intravenosa o subcutánea. La administración intratecal ha producido la muerte.
Monoterapia:
Mieloma múltiple en recidiva y linfoma de células del manto en recidiva Dosificación recomendada: La dosis recomendada de VELCADE^® es de 1,3 mg/m² dos veces por semana, durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Para tratamientos prolongados, de más de 8 ciclos, se puede administrar VELCADE^® según la pauta estándar o para el mieloma múltiple en recidiva, según una pauta de mantenimiento, una vez por semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguida de un período de descanso de 13 días (días 23 a 35). Deben transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE^®.
Modificación de la dosis y reanudación del tratamiento: Se debe suspender el tratamiento con VELCADE^® ante la aparición de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado 3 o hematológico de grado 4, excluyendo la neuropatía, según se comenta más adelante (ver la sección “Advertencias y precauciones”). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, se podrá reiniciar el tratamiento con VELCADE^® con una dosis reducida un 25% (la dosis de 1,3 mg/m² se reduce a 1,0 mg/m²; la dosis de 1,0 mg/m2 se reduce a 0,7 mg/m²).
La siguiente tabla contiene las modificaciones de dosis recomendadas para el manejo de pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE^® (tabla 1). Se reportaron casos de neuropatía autonómica grave que resultó en la interrupción del tratamiento. Los pacientes con neuropatía grave preexistente sólo podrán ser tratados con VELCADE^® tras una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios.

Tabla 1. Modificaciones de dosis recomendadas para el dolor neuropático y/o la neuropatía periférica sensorial o motora relacionados con VELCADE®
Gravedad de los signos y síntomas de neuropatía periférica*	Modificación de dosis y régimen
Grado 1 (asintomático; pérdida del reflejo tendinoso profundo o parestesia) sin dolor o pérdida de la función	Ninguna
Grado 1 con dolor o grado 2 (síntomas moderados, limitantes de las actividades instrumentales de la vida diaria (AVD))**	Reducir VELCADE® a 1,0 mg/m² O cambiar la pauta de tratamiento con VELCADE® a 1,3 mg/m² una vez por semana
Grado 2 con dolor o grado 3 (síntomas graves, limitantes de las AVD de autocuidado***)	Suspender VELCADE® hasta la resolución de los efectos adversos. Cuando se resuelvan, reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 0,7 mg/m² de VELCADE® una vez por semana.
Grado 4 (consecuencias potencialmente mortales; se indica intervención urgente)	Interrumpir VELCADE®

* Grados basados en los criterios comunes de toxicidad (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) v 4.0
** AVD instrumentales se refiere a preparar comidas, comprar alimentos o ropa, utilizar el teléfono, manejar dinero, etc.
*** AVD de autocuidado se refiere a bañarse, vestirse y desvestirse, alimentarse, utilizar el retrete, tomar medicación y no estar postrado.

Administración: VELCADE^® se administra por vía intravenosa o subcutánea. Por vía intravenosa, VELCADE^® se administra en forma de inyección intravenosa en bolo de 35 segundos, mediante un catéter intravenoso central o periférico, seguida de un enjuague con solución de cloruro sódico 0,9% para inyección. Por vía subcutánea, la solución reconstituida se inyecta en el muslo (izquierdo o derecho) o en el abdomen (lado izquierdo o derecho). Se debe alternar el sitio de inyección entre sucesivas aplicaciones.
Si se presentan reacciones locales tras la inyección subcutánea de VELCADE^®, se puede administrar una solución menos concentrada por vía subcutánea, o bien cambiar a inyección IV.
Terapia combinada: Mieloma múltiple no tratado anteriormenteDosificación recomendada en terapia combinada con melfalán y prednisona: VELCADE^® (bortezomib) inyectable se administra en terapia combinada con melfalán oral y prednisona oral en nueve ciclos de 6 semanas, según se muestra en la tabla 2. En los ciclos 1 a 4, VELCADE^® se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5 a 9, VELCADE^® se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29).

Tabla 2. Régimen recomendado de dosificación de VELCADE® cuando se utiliza en terapia combinada con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento anterior
VELCADE® dos veces por semana (ciclos 1 a 4)
Semana	1					2		3	4		5		6
Vc (1,3 mg/m²)	Día 1		--	--	Día 4	Día 8	Día 11	período de descanso	Día 22	Día 25	Día 29	Día 32	período de descanso
m (9 mg/m²) p (60 mg/m²)	Día 1		Día 2	Día 3	Día 4	--	--	período de descanso	--	--	--	--	período de descanso
VELCADE® una vez por semana (ciclos 5 a 9)
Semana		1				2		3	4		5		6
Vc (1,3 mg/m²)		Día 1	--	--	--	Día 8		período de descanso	Día 22		Día 29		período de descanso
m (9 mg/m²) p (60 mg/m²)		Día 1	Día 2	Día 3	Día 4	--		período de descanso	--		--		período de descanso

Vc = VELCADE^®; m = melfalán, p = prednisona

Guía para el manejo de la dosis en el tratamiento combinado con melfalán y prednisona: Modificación de dosis y reanudación del tratamiento cuando se administra VELCADE^® en combinación con melfalán y prednisona.
Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:
el recuento plaquetario debe ser ≥ 70 × 10⁹/l y el RAN debe ser ≥ 1,0 × 10⁹/l
los efectos tóxicos no hematológicos deben haberse reducido al grado 1 o al nivel basal.

Tabla 3. modificaciones de la dosis durante los siguientes ciclos
Toxicidad	Modificación o retraso de la dosis
Toxicidad hematológica durante un ciclo:
• si en el ciclo anterior se observa neutropenia de grado 4 prolongada, trombocitopenia, o trombocitopenia con sangrado	considerar una reducción del 25% de la dosis de melfalán en el siguiente ciclo.
• Si en un día de administración de VELCADE® (que no sea el día 1) el recuento de plaquetas ≤ 30 × 109/l o el RAN ≤ 0,75 × 109/l	suspender la dosis de VELCADE®
• Si se suspenden varias dosis de VELCADE® en un ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administración semanal)	reducir la dosis de VELCADE® un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Toxicidad no hematológica de grado ≥ 3	Interrumpir el tratamiento con VELCADE® hasta que los síntomas de los efectos tóxicos disminuyan al grado 1 o al nivel basal. Luego se puede reiniciar el tratamiento con VELCADE® reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático y/o la neuropatía periférica relacionados con VELCADE®, mantener y/o modificar VELCADE® según se explica en la tabla 1.

Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver la información del fabricante sobre estos productos.
Poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de VELCADE^® no está influenciada por el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, no se necesita ajustar la dosis de VELCADE^® en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de VELCADE^®, este medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis (ver la sección \"Propiedades Farmacocinéticas\").
Pacientes con insuficiencia hepática: Loa pacientes con insuficiencia hepática leve no necesitan un ajuste inicial de la dosis y se les debe tratar según la dosis de VELCADE^® recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben comenzar con una dosis reducida de VELCADE^® de 0,7 mg/m² por inyección durante el primer ciclo, para luego aumentarla a 1,0 mg/m² o reducirla a 0,5 mg/m² según la tolerancia del paciente (ver la tabla 4).

Tabla 4. Modificación de la dosis de VELCADE® recomendada en pacientes con insuficiencia hepática
	Nivel de bilirrubina	Niveles de SGOT (AST)	Modificación de la dosis inicial
Leve	≤ 1,0 × LNS	> LNS	Ninguna
	> 1,0 × -1,5 × LNS	Cualquier nivel	Ninguna
Moderada	> 1,5 × -3 × LNS	Cualquier nivel	Reducir VELCADE® a 0,7 mg/m² en el primer ciclo. Considerar aumentar la dosis a 1,0 mg/m² o reducirla a 0,5 mg/m² en los siguientes ciclos, según la tolerancia del paciente.
Grave	> 3 × LNS	Cualquier nivel

Abreviaturas: SGOT = glutamato oxaloacético transaminasa en suero; AST = aspartato aminotransferasa; LNS = límite normal superior

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de VELCADE^® en niños.
Uso geriátrico: No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes ≥ 65 años y pacientes más jóvenes que recibían VELCADE^® en pacientes estudiados con mieloma múltiple y linfoma de células del manto, pero no se puede descartar una sensibilidad mayor en algunos individuos mayores.

VELCADE^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bortezomib, al boro o al manitol.

Resumen de los ensayos clínicos con VELCADE^® IV en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario: Se evaluó la eficacia y seguridad de VELCADE^®, a la dosis recomendada 1,3 mg/m², en 3 estudios: un estudio de fase 3 aleatorizado de comparación frente a dexametasona, realizado con 669 pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido de 1 a 3 líneas de tratamiento anteriores (M34101-039), un estudio de fase 2, abierto, multicéntrico, de un solo grupo, realizado con 202 pacientes que habían recibido al menos dos tratamientos anteriores y habían mostrado progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente (M34100-025), y un estudio clínico de fase 2 de dosis-respuesta en mieloma múltiple recidivante, con pacientes que habían mostrado progresión o recidiva de la enfermedad durante o después de una primera línea de tratamiento con 1,0 mg/m² o con 1,3 mg/m² de VELCADE^® (M34100-024).

Tabla 6. Reacciones adversas al medicamento VELCADE® en estudios de fase 2 y fase3 en mieloma múltiple recidivante o refractario
Sistema corporal:	Estudio Nº
	039 (N = 331)	024/025 (N = 228†)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia	115 (35%)	97 (43%)
Anemia	87 (26%)	74 (32%)
Neutropenia	62 (19%)	55 (24%)
Leucopenia	24 (7%)	15 (7%)
Linfopenia	15 (5%)	11 (5%)
Pancitopenia	2 (< 1%)	6 (3%)
Neutropenia febril	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Trastornos cardíacos
Arritmias	4 (1%)	2 (< 1%)
Taquicardia	9 (3%)	17 (7%)
Fibrilación auricular	6 (2%)	2 (< 1%)
Palpitaciones	5 (2%)	4 (2%)
Desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardíaca, incluyendo ICC	7 (2%)	8 (4%)
Edema pulmonar	6 (2%)	3 (1%)
Shock cardiogénico*	1 (< 1%)	-
Reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo inicio	1 (< 1%)	-
Aleteo auricular	1 (< 1%)	-
Bradicardia	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Trastornos del oído y del laberinto
Disminución de la audición	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Trastornos oculares
Visión borrosa	9 (3%)	25 (11%)
Infección e irritación de la conjuntiva	14 (4%)	7 (3%)
Trastornos gastrointestinales (GI)
Estreñimiento	140 (42%)	97 (43%)
Diarrea	190 (57%)	116 (51%)
Náuseas	190 (57%)	145 (64%)
Vómitos	117 (35%)	82 (36%)
Dolor gastrointestinal y abdominal, excluyendo la boca y la garganta	80 (24%)	48 (21%)
Dispepsia	32 (10%)	30 (13%)
Dolor faringolaríngeo	25 (8%)	19 (8%)
Reflujo gastroesofágico	10 (3%)	1 (< 1%)
Eructos	2 (< 1%)	4 (2%)
Distensión abdominal	14 (4%)	13 (6%)
Estomatitis y ulceras bucales	24 (7%)	10 (4%)
Disfagia	4 (1%)	5 (2%)
Hemorragia GI (tracto GI superior e inferior)*	7 (2%)	3 (1%)
Hemorragia rectal (incluida la diarrea hemorrágica)	7 (2%)	3 (1%)
Ulceración de la lengua	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Arcadas	3 (< 1%)	2 (< 1%)
Hemorragia GI superior	1 (< 1%)	-
Hematemesis	1 (< 1%)	-
Petequia de la mucosa bucal	3 (< 1%)	-
Íleo paralítico	1 (< 1%)	2 (< 1%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Estados de astenia	201 (61%)	149 (65%)
Debilidad	40 (12%)	44 (19%)
Fatiga	140 (42%)	118 (52%)
Letargo	12 (4%)	9 (4%)
Malestar	13 (4%)	22 (10%)
Pirexia	116 (35%)	82 (36%)
Escalofríos	37 (11%)	27 (12%)
Edema de miembros inferiores	35 (11%)	27 (12%)
Neuralgia	21 (6%)	5 (2%)
Dolor en el pecho	26 (8%)	16 (7%)
Dolor e irritación en el lugar de la inyección	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Flebitis en el lugar de la inyección	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Trastornos hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia	1 (< 1%)	-
Pruebas de la función hepática alteradas	3 (< 1%)	2 (< 1%)
Hepatitis	2 (< 1%) en el estudio M34101-040‡	-
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad al medicamento	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	26 (8%)	41 (18%)
Nasofaringitis	45 (14%)	17 (7%)
Infecciones pulmonares y de las vías respiratorias inferiores	48 (15%)	29 (13%)
Neumonía*	21 (6%)	23 (10%)
Herpes zóster (incluido el multidérmico o diseminado)	42 (13%)	26 (11%)
Herpes simplex	25 (8%)	13 (6%)
Bronquitis	26 (8%)	6 (3%)
Neuralgia postherpética	4 (1%)	1 (< 1%)
Sinusitis	14 (4%)	15 (7%)
Faringitis	6 (2%)	2 (< 1%)
Candidiasis oral	6 (2%)	3 (1%)
Infección de las vías urinarias	13 (4%)	14 (6%)
Infección relacionada con el catéter	10 (3%)	6 (3%)
Sepsis y bacteriemia*	9 (3%)	9 (4%)
Gastroenteritis	7 (2%)	-
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Complicaciones relacionadas con el catéter	7 (2%)	8 (4%)
Exploraciones complementarias
Aumento de ALT	3 (< 1%)	10 (4%)
Aumento de AST	5 (2%)	12 (5%)
Aumento de fosfatasa alcalina	6 (2%)	8 (4%)
Aumento de GGT	1 (< 1%)	4 (2%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Reducción del apetito y anorexia	112 (34%)	99 (43%)
Deshidratación	24 (7%)	42 (18%)
Hiperglucemia	5 (2%)	16 (7%)
Hipoglucemia	7 (2%)	4 (2%)
Hiponatremia	8 (2%)	18 (8%)
Síndrome de lisis tumoral	2 (< 1%) en el estudio M34101-040‡	-
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las extremidades	50 (15%)	59 (26%)
Mialgia	39 (12%)	32 (14%)
Artralgia	45 (14%)	60 (26%)
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía periférica§	120 (36%)	84 (37%)
Parestesia y disestesia	91 (27%)	53 (23%)
Mareos, excepto vértigo	45 (14%)	48 (21%)
Cefalea	85 (26%)	63 (28%)
Disgeusia	17 (5%)	29 (13%)
Polineuropatía	9 (3%)	1 (< 1%)
Síncope	8 (2%)	17 (7%)
Convulsiones	4 (1%)	-
Pérdida del conocimiento	2 (< 1%)	-
Ageusia	2 (< 1%)	-
Trastornos psiquiátricos
Ansiedad	31 (9%)	32 (14%)
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia y disfunción renal	21 (6%)	21 (9%)
Dificultad para orinar	2 (1%)	3 (1%)
Hematuria	5 (2%)	4 (2%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	21 (6%)	23 (10%)
Tos	70 (21%)	39 (17%)
Disnea	65 (20%)	50 (22%)
Disnea de esfuerzo	21 (6%)	18 (8%)
Derrame pleural	4 (1%)	9 (4%)
Rinorrea	4 (1%)	14 (6%)
Hemoptisis	3 (< 1%)	2 (< 1%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea, que puede ser pruriginosa o eritematosa y puede incluir evidencia de vasculitis leucocitoclástica	61 (18%)	47 (21%)
Urticaria	7 (2%)	5 (2%)
Trastornos vasculares
Hipotensión	20 (6%)	27 (12%)
Hipotensión ortostática o postural	14 (4%)	8 (4%)
Petequia	6 (2%)	7 (3%)
Hemorragia cerebral*	1 (< 1%)	-

† Los 228 pacientes recibieron VELCADE^® en dosis de 1,3 mg/m²
* Incluido el desenlace fatal
‡ Estudio de VELCADE^® a la dosis recomendada 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple que presentaron un avance de la enfermedad después de recibir al menos cuatro tratamientos previos o después de recibir dexametasona en dosis alta, según el protocolo de M34101-039.
§ Incluye todos los términos preferidos dentro del término de alto nivel de MedDRA “peripheral neuropathy NEC”

Resumen de los estudios clínicos con VELCADE^® IV frente a SC en pacientes con mieloma múltiple recidivante: Se evaluó la eficacia y seguridad de VELCADE^® SC, a la dosis recomendada 1,3 mg/m², en un estudio de fase 3. Se trata de un estudio aleatorizado y comparativo de VELCADE^® IV frente a SC realizado en 222 pacientes con mieloma múltiple recidivante.

Tabla 7. Incidencia de las reacciones adversas almedicamento VELCADE® registradas en ≥ 10% de los pacientes del estudio de fase 3 comparativo de VELCADE® IV frente a SC en el mielomamúltiple recidivante
	IV (N = 74)			SC (N = 147)
Clasificación MedDRA de órganos y sistemas	Total	Grado de toxicidad n (%)		Total	Grado de toxicidad n (%)
Término preferido	n (%)	3	≥ 4	n (%)	3	≥ 4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	26 ( 35)	6 (8)	0	53 (36)	14 (10)	4 (3)
Leucopenia	16 (22)	4 (5)	1 (1)	29 (20)	9 (6)	0
Neutropenia	20 (27)	10 (14)	3 (4)	42 (29)	22 (15)	4 (3)
Trombocitopenia	27 (36)	8 (11)	6 (8)	52 (35)	12 (8)	7 (5)
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal	8 (11)	0	0	5 (3)	1 (1)	0
Dolor abdominal superior	8 (11)	0	0	3 (2)	0	0
Estreñimiento	11 (15)	1 (1)	0	21 (14)	1 (1)	0
Diarrea	27 (36)	3 (4)	1 (1)	35 (24)	2 (1)	1 (1)
Náuseas	14 (19)	0	0	27 (18)	0	0
Vómitos	12 (16)	0	1 (1)	17 (12)	3 (2)	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia	14 (19)	4 (5)	0	23 (16)	3 (2)	0
Fatiga	15 (20)	3 (4)	0	17 (12)	3 (2)	0
Pirexia	12 (16)	0	0	28 (19)	0	0
Infecciones e infestaciones
Herpes Zóster	7 (9)	1 (1)	0	16 (11)	2 (1)	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	7 (9)	0	0	14 (10)	0	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las extremidades	8 (11)	2 (3)	0	8 (5)	1 (1)	0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	8 (11)	0	0	5 (3)	0	0
Neuralgia	17 (23)	7 (9)	0	35 (24)	5 (3)	0
Neuropatía periférica sensorial	36 (49)	10 (14)	1 (1)	51 (35)	7 (5)	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	8 (11)	0	0	18 (12)	0	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea	9 (12)	2 (3)	0	11 (7)	2 (1)	0

Nota: Los porcentajes de la columna 'Total' se calcularon para cada grupo con el número de sujetos del grupo como denominador.
Los porcentajes de los subgrupos de grado de toxicidad se calcularon con el número de sujetos de cada grupo como denominador.

Aunque, en general, los datos de seguridad fueron similares para ambos grupos de tratamiento IV y SC, la siguiente tabla señala las diferencias de más del 10% en la incidencia global de reacciones adversas al medicamento entre los dos grupos.

Tabla 8. Incidencia de reacciones adversas al medicamento con una diferencia > 10% en la incidencia global entre los grupos de tratamiento en elestudio de fase 3 comparativo de VELCADE® IV frente a SC en el mielomamúltiple recidivante, por grado de toxicidad e interrupción
	IV (N = 74)			SC (N = 147)
Clasificación MedDRA de órganos y sistemas	Categoría n (%)			Categoría, n (%)
Término MedDRA de alto nivel	EAST	G ≥ 3	Int.	EAST	G ≥ 3	Int.
Todos los sujetos con EAST	73 (99)	52 (70)	20 (27)	140 (95)	84 (57)	33 (22)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea (excluida la infecciosa)	27 (36)	4 (5)	1 (1)	35 (24)	3 (2)	1 (1)
Dolor gastrointestinal y abdominal (excluida la boca y la garganta)	14 (19)	0	0	9 (6)	1 (1)	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Estados de astenia	29 (39)	7 (9)	1 (1)	40 (27)	6 (4)	2 (1)
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	19 (26)	2 (3)	0	20 (14)	0	0
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía periférica	39 (53)	12 (16)	10 (14)	56 (38)	9 (6)	9 (6)

* Representa el término de alto nivel
EAST = evento adverso surgido durante el tratamiento; G ≥ 3 = Toxicidad de grado igual o mayor a 3
Int. = interrupción de cualquiera de los medicamentos estudiados

En comparación con los pacientes que recibieron VELCADE^® intravenoso, los que lo recibieron por vía subcutánea tuvieron una incidencia global un 13% menor de reacciones adversas al medicamento surgidas durante el tratamiento, de grado 3 de toxicidad o mayor (57% vs 70% respectivamente) y una incidencia un 5% menor de interrupción de VELCADE^® (22% vs 27%). La incidencia global de diarrea (24% en el grupo SC vs 36% en el grupo IV), dolor gastrointestinal y abdominal (6% en el grupo SC vs 19% en el grupo IV), estados de astenia (27% en el grupo SC vs 39% en el grupo IV), infecciones de las vías respiratorias altas (14% en el grupo SC vs 26% en el grupo IV) y neuropatía periférica NEC (38% en el grupo SC vs 53% en el grupo IV) fue del 12% al 15% menor en el grupo tratado por vía subcutánea que en tratado por vía intravenosa. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 de toxicidad o más fue un 10% menor (6% en el grupo SC vs 16% en el grupo IV) y la tasa de interrupción debida a neuropatía periférica fue un 8% menor en el grupo tratado por vía subcutánea (5%) que en el tratado por vía intravenosa (12%).
Un 6% de los pacientes presentaron reacciones adversas locales con la administración SC, principalmente enrojecimiento de la piel. Solo 2 sujetos (1%) presentaron reacciones graves. Estas reacciones locales graves consistieron en un caso de prurito y un caso de enrojecimiento cutáneo. Rara vez determinaron modificaciones de la dosis y todas se resolvieron en una mediana de 6 días.
Resumen de ensayos clínicos realizados en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo: La siguiente tabla describe los datos de seguridad obtenidos de 340 pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que recibieron VELCADE^® (1,3 mg/m²) en combinación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) en un estudio prospectivo de fase 3.

Tabla 9. Reacciones adversas al medicamento surgidasdurante el tratamiento en ≥ 10% de los pacientes tratados con VELCADE® IV en combinación con melfalán y prednisona
	Vc MP (n=340)			MP (n=337)
Clasificación MedDRA de órganos y sistemas	Total	Grado de toxicidad n (%)		Total	Grado de toxicidad n (%)
Término preferido	n (%)	3	≥ 4	n (%)	3	≥ 4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia	164 (48)	60 (18)	57 (17)	140 (42)	48 (14)	39 (12)
Neutropenia	160 (47)	101 (30)	33 (10)	143 (42)	77 (23)	42 (12)
Anemia	109 (32)	41 (12)	4 (1)	156 (46)	61 (18)	18 (5)
Leucopenia	108 (32)	64 (19)	8 (2)	93 (28)	53 (16)	11 (3)
Linfopenia	78 (23)	46 (14)	17 (5)	51 (15)	26 (8)	7 (2)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	134 (39)	10 (3)	0	70 (21)	1 (< 1)	0
Diarrea	119 (35)	19 (6)	2 (1)	20 (6)	1 (< 1)	0
Vómitos	87 (26)	13 (4)	0	41 (12)	2 (1)	0
Estreñimiento	77 (23)	2 (1)	0	14 (4)	0	0
Dolor abdominal superior	34 (10)	1 (< 1)	0	20 (6)	0	0
Trastornos del sistema nervioso
Neuropatía periférica	156 (46)	42 (12)	2 (1)	4 (1)	0	0
Neuralgia	117 (34)	27 (8)	2 (1)	1 (< 1)	0	0
Parestesia	42 (12)	6 (2)	0	4 (1)	0	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	85 (25)	19 (6)	2 (1)	48 (14)	4 (1)	0
Astenia	54 (16)	18 (5)	0	23 (7)	3 (1)	0
Pirexia	53 (16)	4 (1)	0	19 (6)	1 (< 1)	1 (< 1)
Infecciones e infestaciones
Herpes zóster	39 (11)	11 (3)	0	9 (3)	4 (1)	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia	64 (19)	6 (2)	0	19 (6)	0	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción	38 (11)	2 (1)	0	7 (2)	0	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	35 (10)	1 (< 1)	0	21 (6)	0	0

Reactivación del virus Herpes zóster: Los médicos deben considerar la posibilidad de administrar un tratamiento antiviral preventivo a los pacientes tratados con VELCADE^®. En el estudio de fase 3 realizado en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo, la incidencia global de la reactivación del herpes zóster fue más común entre los que recibían tratamiento con VcMP que entre los que recibían MP (14% y 4%, respectivamente). Se administró un tratamiento preventivo antiviral al 26% de los pacientes del grupo tratado con VcMP. La incidencia del herpes zóster entre los pacientes del grupo tratado con VcMP fue del 17% entre los que no recibieron profilaxis antiviral y del 3% entre los que sí la recibieron.
Pacientes con linfoma de células del manto: Los datos de seguridad en pacientes con linfoma de células del manto se valoraron en un estudio de fase 2 que incluía 155 pacientes tratados con VELCADE^® a la dosis recomendada 1,3 mg/m². El perfil de seguridad de VELCADE^® en estos pacientes fue similar al observado en pacientes con mieloma múltiple. La diferencia más destacable entre estas dos poblaciones de pacientes fue la mayor frecuencia de trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómitos y pirexia entre los pacientes con mieloma múltiple que entre los de linfoma de células del manto, mientras que se registró una mayor frecuencia de neuropatía periférica, erupción cutánea y prurito entre los pacientes con linfoma de células del manto que entre los de mieloma múltiple.
Datos posteriores a la comercialización : Aquí se enumeran las reacciones adversas al medicamento clínicamente significativas que no figuran arriba.
Las frecuencias que se indican a continuación reflejan las tasas de comunicación de reacciones adversas al medicamento obtenidas durante el período posterior a la comercialización a nivel mundial de VELCADE^®. Dado que las frecuencias reflejan las tasas de comunicación, no es posible realizar estimaciones precisas de incidencia. Estas reacciones adversas al medicamento se ordenan por frecuencia según la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000 incluidos informes aislados).

Tabla 10. Reacciones adversas registradas tras lacomercialización
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Coagulación intravascular diseminada	Raras
Trastornos cardíacos
Bloqueo atrioventricular completo, taponamiento cardíaco	Raras
Trastornos del oído y del laberinto
Sordera bilateral	Raras
Trastornos oculares
Herpes oftálmico, neuropatía óptica, ceguera	Raras
Trastornos gastrointestinales
Colitis isquémica, pancreatitis aguda	Raras
Infecciones e infestaciones
Meningoencefalitis por herpes, choque séptico	Raras
Leucoencefalopatía multifocal progresivaa	Muy rara
Trastornos del sistema inmunológico
Angioedema	Raras
Reacción anafiláctica	Muy raras
Trastornos del sistema nervioso
Encefalopatía, neuropatía autónoma, síndrome de encefalopatía posterior reversible	Raras
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda Hipertensión pulmonar	Raras Raras
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica	Muy raras
Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet)	Raras

^a En pacientes tratados con VELCADE^® se reportaron casos muy raros con causalidad desconocida de infección por el virus John Cunningham (JC), lo que dio como resultado LMP y muerte.