REMICADE

Principio Activo: Infliximab,
Acción Terapéutica: Anticuerpo monoclonal

Cada vial de REMICADE® contiene:
INFLIXIMAB	100,0 mg
Sucrosa	500,0 mg
Polisorbato	80 0,5 mg
Fosfato de sodio monobásico	2,2 mg
Fosfato de sodio dibásico	6,1 mg

Envase conteniendo 1 frasco ampolla con polvo liofilizado para reconstituir, para una sola inyección intravenosa.

REMICADE^® está indicado en:
Artritis Reumatoidea: REMICADE^®, en combinación con metotrexato, está indicado en la reducción de los signos y síntomas asi como en la mejoría de la función física en:
Pacientes adultos con enfermedad activa, cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.
Pacientes adultos con enfermedad grave, activa y progresiva, no tratados previamente con metotrexato u otros fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs).
En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la tasa de progresión del daño articular, medida por rayos X.
Espondilitis Anquilosante: REMICADE^® está indicado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, grave, en pacientes adultos que han respondido inadecuadamente al tratamiento convencional.
Artritis Psoriásica:
REMICADE^® está indicado en:
El tratamiento de la artritis psoríasica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia previa con FAMEs no ha sido adecuada.
REMICADE^® deberá administrarse:
En conbinación con metotrexato
O en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia a metotrexato o en los que está contraindicado metotrexato.
REMICADE^® ha demostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoríasica, y reducir la tasa de progresión del daño articular periférico, medida por rayos X en pacientes con subtipos simétricos poliarticulares de la enfermedad.
Psoriasis: REMICADE^® está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave en adultos que no respondieron, tienen una contraindicación o presentan intolerancia a otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metrotexato o PUVA.
Enfermedad de Crohn en Pacientes Adultos : REMICADE^® está indicado para:
El tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o inmunosupresor; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias.
El tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, fistulizante, en pacientes adjultos que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora)
Enfermedad de Crohn en pediatría: Remicade está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave en pacientes pediátricos entre 6 y 17años de edad, que no han respondido a la terapia convencional incluidos un corticosteroide, un inmunomodulador y terapia nutricional primaria; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones a dichas terapias. Remicade solamente se ha estudiado en combinación con terapia inmunosupresora convencional.
Colitis Ulcerosa: REMICADE^® está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluyendo corticosteroides y 6-MP o AZA, o que presentan intolerancia o tienen contraindicaciones médicas al empleo de los mismos.
Colitis Ulcerosa en pediatría: REMICADE^® está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa grave, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años, que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluyendo corticosteroides y 6-MP o AZA, o que presentan intolerancia o tienen contraindicaciones médicas al empleo de los mismos.

El tratamiento con REMICADE^® se tiene que iniciar y supevisar por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorioas del intestino, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o psoriasis. REMICADE^® debe ser administrado por vía intravenosa.
Posología:
Adultos (≥ 18 años):
Artritis Reumatoidea: La dosis inicial recomendada de REMICADE^® es de 3 mg/kg administrados como infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 3 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Después de 22 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 10 mg/kg, si es necesario. REMICADE^® debe administrarse en combinación con metotrexato.
Espondilitis Anquilosante: La dosis de REMICADE^® es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 6-8 semanas con posterioridad.
Artritis Psoriásica: La dosis de REMICADE^® es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad.
Psoriasis: La dosis de REMICADE^® es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Si un paciente no evidencia respuesta después de 14 semanas (es decir, luego de 4 dosis), no debe administrarse tratamiento adicional con infliximab.
Enfermedad de Crohn moderada a grave: La dosis de REMICADE^® es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas. Si un paciente no responde después de 2 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento adicional con infliximab. Los datos disponibles no justifican prolongar el tratamiento con infliximab, en pacientes que no respondan a las 6 semanas de la perfusión inicial.
En los pacientes que presentan respuesta, las estrategias alternativas para continuar el tratamiento son:
Mantenimiento: Perfusión adicional de 5 mg/kg a las 6 semanas después de la dosis inicial, seguidas de perfusiones cada 8 semanas o
Readministración: Perfusión de 5mg/kg si vuelven a aparecer los signos y síntomas de la enfermedad (ver más abajo “Readministración” y Advertencia y precauciones).
Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes que respondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta, indican que algunos pacientes pueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis. Se debe reconsiderar detenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico después del ajuste de dosis.
Enfermedad de Crohn activa con fistulización: 5 mg/kg por vía intravenosa, administrados en un período de 2 horas, seguidos de dosis adicionales de 5 mg/kg, 2 y 6 semanas después de la primera infusión, para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante. Si el paciente no responde luego de la aplicación de estas 3 dosis, no se debe administrar un tratamiento adicional con infliximab. Las estrategias para el tratamiento continuado son:
Mantenimiento: Infusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas, o
Readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, seguida de infusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas (ver “Readministración” más abajo y PRECAUCIONES).
Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes que repondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta indican que algunos pacientes pueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis (ver “Propiedades Farmacodinámicas). Se debe reconsidarar detenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico después del ajuste de dosis.
En la enfermedad de Crohn, la experiencia con la readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren es limitada, y no hay datos comparativos sobre el beneficio / riesgo de las estrategias alternativas para el tratamiento continuado.
Colitis Ulcerosa: La dosis de REMICADE^® es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica usualmente se alcanza al cabo de 14 semanas de tratamiento, esto es, después de 3 dosis. Se debe reconsiderar cuidadosamente la continuación de la terapia en los pacientes que no presentaron evidencias de beneficio terapéutico durante este período.
Readministración del tratamiento en Enfermedad de Crohn y Artritis Reumatoidea: Si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, se puede volver a administrar REMICADE^® dentro de las 16 semanas posteriores a la última infusión. En estudios clínicos, han sido poco frecuentes reacciones de hipersensibilidad tardía y se han producido tras intervalos libres de REMICADE^® menores de 1 año (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso” y “Reacciones Adversas”). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la readministración después de un intervalo libre de REMICADE^® de más de 16 semanas. Esto es aplicable tanto a los pacientes con enfermedad de Crohn como a los pacientes con artritis reumatoide. Readministración en la Colitis Ulcerosa: A la fecha, no se dispone de datos que avalen una readministración del fármaco que no sea cada 8 semanas.
Readministración en la Espondilitis Anquilosante: A la fecha, no se dispone de datos que avalen una readministración del fármaco que no sea cada 6-8 semanas.
Readministración en la Artritis Psoriásica: A la fecha, no se dispone de datos que avalen una readministración del fármaco que no sea cada 8 semanas.
Readministración en la Psoriasis: Limitada experiencia proveniente del retratamiento de la psoriasis con una sola dosis de infliximab luego de un intervalo de 20 semanas sugiere reducción de la eficacia y mayor incidencia de reacciones a la infusión leves a moderadas en comparación con el régimen de inducción inicial. (ver “Propiedades Farmacodinámicas).
La experiencia limitada con la readministración de un nuevo régimen de inducción tras una exacerbación de la enfermedad, indica una mayor incidencia de reacciones a la infusión, incluyendo las graves, cuando se compara con el tratamiento de mantenimiento de cada 8 semanas (ver “Reacciones Adversas”).
Readministración para todas las indicaciones: Cuando se interrumpa la terapia de mantenimiento, y haya necesidad de iniciar de nuevo el tratamiento, no se recomienda la utilización de un nuevo régimen de inducción (ver “Reacciones Adversas”). En esta situación, REMICADE^® debe ser iniciado de nuevo como una dosis seguida de las recomendaciones para la dosis de mantenimiento indicada anteriormente.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se han realizado estudios específicos con REMICADE^® en pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos, no se han observado diferencias importantes relacionadas con la edad en el aclaramiento o en el volumen de distribución. No se requiere un ajuste de la dosis (ver “Popiedades Farmacocinéticas”). Para mayor información en relación a la seguridad de REMICADE^® en pacientes de edad avanzada ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso” y “Reacciones Adversas”.
Insuficiencia renal y/o hepática: REMICADE^® no se ha estudidado en esta población de pacientes por lo que no se puede hacer una recomendación posológica (ver “Propiedades Farmacocinéticas).
Población Pediátrica:
Enfermedad de Crohn (6 a 17 años): La dosis de REMICADE^® es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Algunos pacientes pueden requerir un intervalo de dosificación más corto para mantener el beneficio clínico, mientras que para otros pacientes un intervalo de dosificación más largo puede ser suficiente. Los datos disponibles no apoyan un tratamiento posterior con infliximab en niños y adolescentes que no hayan respondido dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento.
No se ha estudiado REMICADE^® en niños menores de 6 años.
Colitis ulcerosa (6 a 17 años): 5 mg/kg administrados en infusión intravenosa seguidad de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada 8 semanas. Los datos disponibles no apoyan un tratamiento posterior con infliximab en pacientes pediátricos que no hayan respondido dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento (ver “Propiedades Farmacodinámicas”)
No se ha estudidado REMICADE^® en niños menores de 6 años con colitis ulcerosa.
Psoriasis: No se ha establecido la seguridad y eficacia de REMICADE^® en niños y adolescentes menores de 18 años para psoriasis. No hay datos disponibles.
Artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: No se ha establecido la seguridad y eficacia de REMICADE^® en niños y adolescentes menores de 18 años para las indicaciones de artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. No hay datos disponibles.
Artritis reumatoide juvenil: No se ha establecidos la seguridad y eficacias de REMICADE^® en niños y adolescentes menores de 18 años para la indicación de artritis reumatoide juvenil. Los datos actualmente disponibles están descritos en “Reacciones Adversas” pero no se puede hacer una recomendación posológica.
Insuficiencia renal y/o hepática: REMICADE^® no se ha estudiado en esta población de pacientes, po lo que no se puede hacer una recomentación posológica (ver “Propiedades Farmacocinéticas).
MODO de AdministraciónREMICADE^® debe ser administrado por vía intravenosa durante un período de 2 horas. A todos los pacientes a los que se les administre REMICADE^® deben ser observados durante por lo menos 1-2 horas después de la infusión debido a las reacciones agudas relacionadas con la infusión. Debe estar disponible un equipo de emergencia, que incluya adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Con el fin de disminuir el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con la infusión, puede tratarse previamente a los pacientes por ejemplo con un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol y se puede disminuir la velocidad de la infusión, especialmente si se han producido previamente reacciones relacionadas con la infusión (Ver “ADVERTENCIAS” y “PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO”).
Infusiones de duración reducida para las indicaciones en adultos: En pacientes adultos seleccionados cuidadosamente que han tolerado al menos 3 infusiones iniciales de 2 horas de REMICADE^® (fase inducción) y que están recibiendo tratamiento de mantenimiento, se puede considerar la administración de infusiones posteriores durante un periodo no inferior a 1 hora. Si se presenta una reacción a la infusión asociada a una infusión de duración reducida, se debe considerar para futuras infusiones una velocidad de infusión más lenta si se continúa el tratamiento. No se han estudiado infusiones de duración reducida con dosis > 6mg/kg.
Instrucciones para la preparación y administración:

1. Calcule la dosis y el número de viales necesarios de REMICADE^®. Cada vial de REMICADE^® contiene 100 mg de infliximab. Calcule el volumen total requerido de solución de REMICADE^® reconstituida.
2. Reconstituya cada vial de REMICADE^® con 10 ml de Agua Estéril para Inyección, utilizando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 (0,8 mm) o inferior. Después de la reconstitución, cada mililitro de solución reconstituida contiene 10 mg de infliximab. Extraiga la tapa rebatible del vial y limpie la superficie con un hisopo embebido en alcohol al 70 %. Inserte la aguja de la jeringa en el centro del tapón de goma del frasco ampolla, y dirija el flujo del Agua Estéril para Inyección hacia la pared de vidrio del frasco ampolla. No utilice el vial si no se detecta vacío. Revuelva suavemente la solución haciendo girar el vial para disolver el polvo liofilizado. Evite una agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es inusual que la solución forme espuma durante la reconstitución. Deje reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. Verifique que la solución sea incolora a amarillo pálido y opalescente. Dado que infliximab es una proteína, la solución puede desarrollar unas pocas partículas translúcidas finas. No utilice la solución si se observan partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas.
3. Diluya el volumen total de la dosis de solución reconstituida de REMICADE^® con Solución de Cloruro de Sodio al 0,9 % p/v para Inyección, hasta completar 250 ml. Para ello, retire previamente del frasco de vidrio o de la bolsa de 250 ml de Solución de Cloruro de Sodio al 0,9 % p/v para Inyección, un volumen igual al volumen total de la solución de REMICADE^® reconstituida. A continuación, agregue lentamente el volumen total de la solución de REMICADE^® reconstituida al frasco o bolsa de infusión de 250 ml. Mezcle con suavidad.
4. La solución diluida a infundir debe administrarse en un período no inferior a las 2 horas (a no más de 2 ml/min), utilizando un juego de infusión equipado con un filtro interno estéril, apirogéno, de baja unión a las proteínas (tamaño del poro de 1,2 µm o inferior). Como el producto no contiene conservantes, se recomienda que la administración de la solución para infusión de REMICADE^® se inicie tan pronto como sea posible, y dentro de las 3 horas de su reconstitución y dilución. Si la reconstitución y dilución se llevan a cabo en condiciones estrictamente asépticas, la solución para infusión de REMICADE^® puede utilizarse dentro de las 24 horas, si se conserva a una temperatura entre 2°C y 8°C. No almacene porciones no utilizadas de la solución de infusión para volver a utilizar.
5. No se efectuaron estudios de compatibilidad bioquímica y física para evaluar la coadministración de REMICADE^® con otros agentes. REMICADE^® no debe infundirse concomitantemente con otros fármacos en la misma línea intravenosa.
6. Los productos farmacológicos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración, para detectar materia en partículas o decoloración. Si se observan partículas opacas, decoloración o material extraño en partículas, la solución no debe utilizarse.
7. Descartar cualquier resto de solución que no se haya utilizado o los materiales de desecho de acuerdo con la normativa local.

REMICADE®^® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la fórmula o a las proteínas murinas.
REMICADE®^® está contraindicado en pacientes con infecciones severas, tales como tuberculosis, sepsis, abscesos e infecciones oportunistas. (Ver precauciones).
REMICADE®^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o severa (NYHA, clase III / IV). (Ver Precacuiones y Efectos adversos).

En los estudios clínicos con REMICADE^® se observaron efectos adversos (EA) razonablemente atribuibles al tratamiento en aproximadamente el 40 % de los pacientes que recibieron placebo y el 60 % de los tratados con infliximab. Los EA razonablemente vinculados se enumeran en la Tabla 1, ordenados por sistema orgánico y frecuencia: comunes (> 1/100, < 1/10); no comunes (> 1/1000, < 1/100); raros (> 1/10000, < 1/1000). La frecuencia se basa en el exceso de incidencia del EA en relación al placebo, en los datos reunidos de los estudios clínicos. La mayoría de los EA fueron de naturaleza leve a moderada. Los EA comunicados con mayor frecuencia fueron las reacciones vinculadas a la infusión. Las causas más comunes de interrupción del tratamiento fueron las reacciones relacionadas con la infusión: disnea, urticaria y cefalea.

Tabla 1. Efectos indeseables en los ensayos clínicos
Infecciones e Infestaciones Comunes: No comunes:	Infección viral (por ejemplo, influenza, infecciones herpéticas). Abscesos, celulitis, moniliasis, sepsis, infección bacteriana, tuberculosis, infección micótica, orzuelos.
Neoplasmas, benignos, malignos e inespecíficos Raros:	Linfoma
Trastornos hematológicos y linfáticos No Comunes:	Anemia, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmune Comunes: No comunes:	Reacciones de tipo enfermedad del suero. Síndrome de tipo lupus, reacción alérgica del tracto respiratorio, reacciones anafilácticas. Reacción similar a la sarcoidosis
Trastornos psiquiátricos No Comunes:	Depresión, confusión, agitación, amnesia, apatía, nerviosismo, somnolencia, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso Comunes: No comunes: Raros:	Cefalea, vértigos / mareos. Exacerbación de la enfermedad desmielinizante indicativa de esclerosis múltiple. Meningitis.
Trastornos oculares No comunes:	Conjuntivitis, endoftalmitis, queratoconjuntivitis, edema periorbital.
Trastornos cardíacos No comunes: Raros:	Síncope, bradicardia, palpitaciones, cianosis, arritmia, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca**. Taquicardia.
Trastornos vasculares Comunes: No comunes: Raros:	Ruboración. Equimosis / hematoma, oleadas de calor, hipertensión, hipotensión, petequias, tromboflebitis, vasoespasmo, isquemia periférica Insuficiencia circulatoria.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Comunes: No comunes: Raros:	Infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, bronquitis, neumonía), disnea, sinusitis. Epistaxis, broncoespasmo, pleuresía, edema pulmonar. Derrame pleural.
Trastornos gastrointestinales Comunes: No comunes: Raros:	Náuseas, diarrea, dolor abdominal, dispepsia. Constipación, reflujo gastroesofágico, queilitis, diverticulitis. Perforación intestinal, estenosis intestinal, hemorragia gastrointestinal.
Trastornos del sistema hepatobiliar No comunes: Raros:	Anormalidades de la función hepática, colecistitis. Hepatitis.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Comunes: No comunes:	Erupción cutánea, prurito, urticaria, aumento de la sudoración, piel seca. Dermatitis micótica / onicomicosis, eccema / seborrea, erupción ampollar, forunculosis, hiperqueratosis, rosácea, verrugas, pigmentación / coloración anormal de la piel, alopecia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo No comunes:	Mialgia, artralgia, dolor de espalda.
Trastornos de los sistemas renales y urinarios No comunes:	Infección del trato urinario, pielonefritis.
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama No comunes:	Vaginitis.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Comunes: No comunes: Raros:	Fatiga, dolor torácico, reacciones vinculadas a la infusión, fiebre. Reacciones en el sitio de inyección, edema, dolor, escalofríos / rigidez, alteración de la cicatrización. Lesión granulomatosa
Investigaciones: Comunes: No comunes:	Aumento de las transaminasas hepáticas Autoanticuerpos, anormalidad del factor de complemento

** comunicado en estudios realizados en la fase inicial en los que se evaluó REMICADE^® en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Informes posteriores a la comercialización: como las reacciones durante el periodo de post-comercialización son notificadas voluntariamente por una población de tamaño indeterminado no es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con REMICADE^®.
En los informes espontáneos poscomercialización de la droga, las infecciones constituyeron los efectos adversos graves más comunes. Algunos de los casos resultaron fatales. Raramente (< 1/1000) o muy raramente (< 1/10000) se informó la ocurrencia de tuberculosis, en ocasiones fatal, que incluyó la tuberculosis miliar y la tuberculosis extrapulmonar (Ver Precauciones), y la de otras infecciones oportunistas, tales como micobacterias atípicas, neumonía por Pneumocystis carinii, histoplasmosis, coccidiodomicosis, criptococosis, aspergilosis, listeriosis, candidiasis y salmonelosis. Además, raramente (< 1/1000) o muy raramente (< 1/10000) se comunicaron trastornos desmielinizantes (tales como, esclerosis múltiple y neuritis óptica), trastornos desmielinizantes periféricos (como síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía demielinizante inflamatoria crónica, y neuropatía motora multifocal) neuropatías, entumecimiento, hormigueo, convulsiones, mielitis transversa, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, Sindrome de Setvens-Johnson, necrolisis epidermal toxica, eritema multiforme, agranulocitosis, daño hepatocelular, reactivación de la hepatitis B, ictericia, hepatitis autoinmune, insuficiencia hepática, pancreatitis, shock anafiláctico, psoriasis, incluyendo de nueva aparición y pustular (principalmente palmar/plantar) vasculitis, derrame pericárdico. Frecuencia no conocida: linfoma de células T hepatoesplénico (en pacientes adolescentes y adultos jóvenes con Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), malignidad pediátrica y leucemia, melanoma, carcinoma de células de Merkel. También han sido reportados casos extremadamente raros de perdida visual transitoria e isquemia miocardial/infarto del miocardio durante o entre las dos horas de la infusión de REMICADE^®.
Adicionalmente, han sido raramente observados trastornos pulmonares intersticiales (incluyendo neumonitos intersticial / fibrosis pulmonar). Muy raramente, algunos de estos casos ha sido reportados como de progresión rápida.
Reacciones asociadas a la infusión: En los estudios clínicos se definió una reacción asociada a la infusión como cualquier efecto adverso ocurrido durante la infusión o en el lapso de 1-2 horas después de administrada la misma. En los estudios clínicos, aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con infliximab experimentaron una reacción vinculada a la infusión en comparación con el 10 % de los pacientes tratados con placebo. Aproximadamaente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones a la infusión y todos los enfermos se recuperaron con o sin tratamiento médico.
Hipersensibilidad tardía: En un ensayo clínico en el que participaron 41 pacientes que fueron retratados con REMICADE^® luego de un período de 2 a 4 años sin tratamiento con REMICADE^®, 10 pacientes experimentaron reacciones adversas que se manifestaron 3 a 12 días después de la infusión. En 6 de estos pacientes dichos efectos se consideraron graves. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgia con fiebre y/o erupción. Algunos pacientes también presentaron prurito, edema facial, labial o de la mano, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Los datos clínicos no son adecuados para determinar si la ocurrencia de estas reacciones se debe a las formulaciones diferentes administradas a estos pacientes en el estudio. Los signos y síntomas de los pacientes mejoraron sustancialmente o se resolvieron sin tratamiento en todos los casos. Los datos disponibles sobre la incidencia de estos eventos después de intervalos libres de droga de 1-2 años son insuficientes. Estos eventos sólo se han observado infrecuentemente en los ensayos clínicos y en las comunicaciones poscomercialización con intervalos de retratamiento de hasta 1 año. En un estudio de Fase III en psoriasis, 1 % de los pacientes experimentaron artralgia, mialgia, fiebre y erupción cutánea tempranamente en el curso de tratamiento luego de las infusiones de infliximab.
Inmunogenicidad: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra el infliximab presentaron mayores posibilidades (aproximadamente 2-3 veces) de desarrollar reacciones vinculadas a la infusión. El uso concomitante de agentes inmunosupresores parece reducir la frecuencia de reacciones vinculadas a la infusión. En los ensayos clínicos en los que se administraron dosis únicas y múltiples de infliximab, que variaron de 1 a 20 mg/kg, se detectaron anticuerpos contra el infliximab aproximadamente en el 14 % de los pacientes que recibieron cualquier tipo de terapia inmunosupresora y en aproximadamente el 24 % de los que no recibieron ningún tratamiento inmunosupresor.
En los pacientes con artritis reumatoidea que recibieron los regímenes posológicos recomendados para la administración de dosis repetidas con metotrexato, alrededor del 8 % desarrolló anticuerpos al infliximab. En los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento de mantenimiento, aproximadamente el 6-13 % desarrolló anticuerpos contra el infliximab. La incidencia de anticuerpos fue 2-3 veces mayor en los pacientes tratados episódicamente. Debido a dificultades metodológicas, un resultado negativo de la prueba no excluyó la presencia de anticuerpos al infliximab. Algunos pacientes que presentaron títulos elevados de anticuerpos al infliximab exhibieron evidencias de reducción de la eficacia. Aproximadamente el 28 % de los pacientes psoriásicos tratados con un régimen de mantenimiento con infliximab sin la administración concomitante de inmunomoduladores, desarrolló anticuerpos al infliximab.
Infecciones: En los estudios clínicos se comunicaron infecciones en el 35 % de los pacientes tratados con REMICADE^® en comparación con el 22 % de los que recibieron placebo. Se comunicaron infecciones graves, tales como neumonía, en el 5 % de los pacientes tratados con REMICADE^® y en el 5 % de los tratados con placebo (Ver Precauciones). En un estudio de Fase III en psoriasis, al cabo de 24 semanas de seguimiento 1 % de los pacientes psoriásicos tratados con infliximab en comparación con 0 % de los pacientes tratados con placebo, desarrollaron infecciones graves.
Afecciones malignas y trastornos linfoproliferativos:
Neoplasias y alteraciones linfoproliferativas: En los ensayos clínicos con infliximab en los que se trataron 5.780 pacientes, con 5.494 pacientes año, se detectaron 5 casos de linformas y 26 neoplasias que no fueron linfoma, en comparación con ningún linfoma y 1 neoplasia que no fue linfoma, detectadas entre los 1.600 pacientes tratados con placebo, representando 941 pacientes año.
En el seguimiento de la seguridad a largo plazo en los ensayos clínicos con infliximab, de hasta 5 años, representado 6.234 pacientes año (3.210 pacientes(, se notificaron 5 casos de linfoma y 38 casos de neoplasias que no fueron linforma.
Desde agosto de 1998 hasta agosto de 2005, se han notificado 1909 casos de sospecha de neoplasias durante la experiencia post-comercialización, ensayos clínicos y registros de pacientes (321 en pacientes con enfermedad de Crohn, 1.302 en pacientes con artritis reumatodea y 286 en pacientes con otras indicaciones o indicaciones desconocidas). Entre ellos, hubo 347 casos de linfomas. Durante este período, la exposición estimada es de 1.909.941 pacientes año desde la primera exposición.
En un ensayo clínico prelimiar que incluía pacientes con EPOC, de moderada a severa, que eran fumadores habituales o antiguos fumadores, se trataron 157 pacientes con Remicade a dosis similares a las utilizadas en artritis reumatoidea y enfermedad de Crohn. Nueve de estos pacientes desarrollaron neoplasias, incluido 1 linfoma. La duración media de seguimiento fue de 0,8 años (incidencia 5,7 % [95 % IC 2,65 % - 10,6 %]). Se notificó 1 neoplasia entre 77 pacientes control (duración media de seguimiento 0,8 años; incidencia 1,3% [95% IC 0,03% - 7,0%]). La mayoría de las neoplasias se desarrollaron en el pulmón o en cabeza y cuello.
Se han notificado en la fase de post-comercialización casos raros de linfoma de células T hepatoesplénico en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa tratados con REMICADE^®, la mayoría fueron adolescentes o adultos jóvenes.
Insuficiencia cardíaca: En un estudio de Fase II destinado a evaluar la administración de REMICADE^® en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) moderada a severa, se observó una mayor incidencia de mortalidad debida al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con REMICADE^®, especialmente en aquellos que recibieron la dosis más alta de 10 mg/kg. Existen comunicaciones posteriores a la comercialización de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, con y sin factores precipitantes identificables, en pacientes que recibían tratamiento con REMICADE^®. También ha habido raros casos de comunicaciones poscomercialización de insuficiencia cardíaca de aparición reciente, incluyendo insuficiencia cardíaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Algunos de estos pacientes tenían menos de 50 años de edad.
Anticuerpos antinucleares (ANA) / Anticuerpos contra el ADN de doble cadena (anti-dsDNA): Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab en los ensayos clínicos, que presentaron determinaciones basales negativas de anticuerpos antinucleares (ANA), desarrollaron positividad para ANA durante el ensayo (en comparación con aproximadamente un quinto de los pacientes tratados con placebo). Se desarrollaron anticuerpos anti-dsDNA en aproximadamente el 17 % de los pacientes tratados con REMICADE^® (en comparación con el 0 % de los pacientes tratados con placebo). En la última evaluación, 57 % de los pacientes tratados con infliximab permanecieron positivos para anti-dsDNA. Los signos clínicos compatibles con un síndrome de tipo lupus se mantuvieron infrecuentes.
Eventos hepatobiliares: Durante la vigilancia poscomercialización se observaron muy raros casos de ictericia y hepatitis, algunos con características de hepatitis autoinmune, en los pacientes tratados con REMICADE^® (Ver Precauciones). No se ha establecido una relación causal entre REMICADE^® y estos eventos. En los ensayos clínicos, se observaron elevaciones leves o moderadas de TGP (ALT) y TGO (AST) en los pacientes que recibieron REMICADE^®, sin progresión al daño hepático grave.
Las elevaciones de las aminotransferasas (TGP más comúnmente que TGO), se detectaron en una mayor proporción de pacientes tratados con infliximab que en los controles, tanto cuando REMICADE^® se administró solo, como cuando se utilizó en combinación con otros agentes inmunosupresores. La mayoría de las anormalidades en las aminotransferasas fueron transitorias; no obstante, un pequeño número de pacientes experimentaron elevaciones más prolongadas. En general, los pacientes que desarrollaron elevaciones de TGP (ALT) y TGO (AST) permanecieron asintomáticos, y las anormalidades disminuyeron o se resolvieron tanto con la continuación como con la interrupción de REMICADE^®, o con la modificación de las medicaciones concomitantes. Se observaron elevaciones de TGP (ALT) > 5 veces el límite superior normal en el 1 % de los pacientes que recibieron REMICADE^®.
Proporción de pacientes con aumento de la actividad de ALT en ensayos clínicos:

Indicación	Número de pacientes3		Mediana de seguimiento (semanas)4		≥ 3 x LSN		≥ 5 x LSN
	placebo	infliximab	placebo	inflizimab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Artritis Reumatoidea1	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Enfermedad de Crohn2	324	1034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Enfermedad de Crohn en pediatría	N/A	139	N/A	53,0	N/A	4,4%	N/A	1,5%
Colitis ulcerosa	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Colitis ulcerosa en pediatría	N/A	60	N/A	49,4	N/A	6,7%	N/A	1,7%
Espondilitis anquilosante	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Artritis anquilosante	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Psoriasis en placas	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

¹ Los pacientes placebo recibieron metotrexato mientras que los pacientes infliximab recibieron tanto infliximab como metotrexato.
² Los pacientes placebo en los 2 ensayos de Fase III en enfermedad de Crohn, ACCENT I y ACCENT II, recibieron una dosis inicial de 5mg/kg de infliximab al comienzo del ensayo y recibieron placebo en la fase de mantenimieno. Los pacientes que fueron aleatorizados en el grupo de manteminiemto de placebo y después fueron cruzados con infliximab, en el análisis de ALT. Los pacientes placebo en el estudio de Fase IIIb en enfermedad de Crohn, SONIC, recibieron 2,5mg/kg/día de AZA como control activo, además de las infusiones de infliximab con placebo.
³ Número de pacientes evaluados para ALT.
⁴ La mediana de seguimiento está basada en los pacientes tratados.

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con Enfermedad de Crohn: En general, los eventos adversos observados en los pacientes pediátricos que recibieron infliximab fueron similares en frecuencia y tipo a los comunicados en los pacientes adultos con enfermedad de Crohn. A continuación se discuten las diferencias con respecto a los adultos y otras consideraciones especiales.
Los siguientes eventos adversos se comunicaron más frecuentemente en 103 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn, a los que se administró aleatoriamente 5 mg/kg de infliximab durante 54 semanas, que en 385 pacientes adultos con enfermedad de Crohn que recibieron un régimen de tratamiento similar: anemia (10,7 %), presencia de sangre en las heces (9,7 %), leucopenia (8,7 %), ruboración (8,7 %), infección viral (7,8 %), neutropenia (6,8 %), fractura ósea (6,8 %), infección bacteriana (5,8 %) y reacción alérgica del tracto respiratorio (5,8 %). Se comunicaron infecciones en el 56,3 % de los pacientes pediátricos randomizados en el estudio REACH, y en el 50,3 % de los pacientes adultos que recibieron 5 mg/kg de infliximab en el ensayo ACCENT 1. En REACH las infecciones fueron informadas más frecuentemente en los sujetos que recibieron infusiones cada 8 semanas en lugar de cada 12 semanas (73,6 % y 38,0 %, respectivamente), mientras que se reportaron infecciones graves en 3 sujetos del grupo de mantenimiento tratado con infusiones cada 8 semanas, y en 4 sujetos del grupo que recibió infusiones cada 12 semanas. Las infecciones más comúnmente comunicadas fueron infección del tracto respiratorio superior y faringitis, mientras que la infección grave más comúnmente reportada fue el absceso. Se comunicó neumonía en 3 pacientes (2 en el grupo con tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas, y 1 en el grupo con tratamiento de mantenimiento cada 12 semanas). Se reportó herpes zoster en 2 pacientes del grupo con tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas. En general, en el estudio REACH, 17,5 % de los pacientes randomizados experimentaron 1 ó más reacciones a la infusión, con un 17 % y 18 % de pacientes en los grupos de mantenimiento cada 8 semanas y cada 12 semanas, respectivamente.
No se observaron reacciones a la infusión severas, y 2 de los pacientes del estudio REACH presentaron reacciones anafilácticas consideradas no graves. Se desarrollaron anticuerpos al infliximab en 3 (2,9 %) pacientes pediátricos.
Experiencia posterior a la comercialización: Dado que estos eventos son comunicados en forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a REMICADE^®. Los eventos adversos graves más frecuentemente comunicados durante la experiencia poscomercialización en niños fueron las infecciones (algunas fatales), incluyendo infecciones oportunistas y tuberculosis, reacciones a la infusión y reacciones de hipersensibilidad. Los eventos adversos graves espontáneos comunicados durante la experiencia poscomercialización con REMICADE^® en la población pediátrica incluyen enfermedades malignas, anormalidades transitorias de las enzimas hepáticas, síndromes de tipo lupus y presencia de autoanticuerpos positivos.
Durante la experiencia poscomercialización, se ha comunicado un raro tipo de linfoma de células T hepatoesplénico en pacientes adolescentes y adultos jóvenes con Enfermedad de Crohn tratados con REMICADE^®. (Ver Precauciones, Linfoma de células T hepatoesplénico).