PACLITAXEL

Principio Activo: Paclitaxel,
Acción Terapéutica: Antineoplásico

Cada frasco ampolla de PACLITAXEL contiene solución estéril para inyección por ml:
Paclitaxel 6 mg
Aceite de Castor Polioxietilado 527 mg
Alcohol absoluto c.s.p. 1 ml

Frascos ampolla por 5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg) y 50 ml (300 mg).

Paclitaxel está indicado para aplicar en pacientes con carcinoma metastásico de Ovario, en los que han fallado los tratamientos de primera línea y/o la quimioterapia subsecuente. Paclitaxel está indicado para aplicar en pacientes con cáncer de mama en los que han fallado los tratamientos de combinación quimioterápica para la enfermedad metastásica, o si existe una recaída de la misma dentro de los seis meses de aplicación de la quimioterapia adyuvante. Antes de esta terapia debe incluírse una antraciclina, a no ser que esté clínicamente contraindicado. Paclitaxel está indicado en el Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.

Dosis según prescripción médica.
Nota aclaratoria: No se recomienda el contacto del concentrado no diluído con el equipo de PVC o con aquellos dispositivos que suelen utilizarse para preparar soluciones para infusiones. Para disminuir la posibilidad que el paciente quedare expuesto al contacto con el plástico del DEHP (es decir, el di-(2-etil-hexil)-Ftalato), que puede ser lixiviado a partir de las bolsas o “sets” de infusiones hechos con PVC, las soluciones diluídas de Paclitaxel deberían quedar almacenadas en botellas de vidrio, o polipropileno, o en bolsas plásticas (es decir, de polipropileno o poliolefina). Este producto debería ser administrado a través de “sets” recubiertos de polietileno.
Todos los pacientes deberían ser premedicados con anterioridad a la administración de Paclitaxel, a fin de impedir la ocurrencia de severas reacciones de hipersensibilidad. Dicha premedicación podría consistir en dexametasona, administrada en la cantidad de 20 mg, por vía oral (PO), administrada aproximadamente de 12 a 6 horas antes de suministrarse Paclitaxel, difenhidramina (o su equivalente) con una administración de ranitidina 150 mg, por vía intravenosa, de 30 a 60 minutos antes de suministrarse Paclitaxel. En el caso de aquellos pacientes con carcinoma ovárico, se ha empleado Paclitaxel en diversas dosis y según diferentes cronogramas de administración. No obstante, el régimen óptimo no ha quedado establecido aún.
Tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer ovárico: Se recomienda administrar Paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² ó 175 mg/m², administrada por vía intravenosa en un período de 3 horas seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m² con un intervalo de 3 semanas.
Tratamiento de segunda línea del carcinoma de ovario y mama: Se recomienda administrar Paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² ó 175 mg/m², administrada por vía intravenosa en un período de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada sesión.
Luego de la primera sesión las dosis de Paclitaxel deben ser ajustadas de acuerdo a la tolerancia de cada paciente.
Paclitaxel no debe administrarse nuevamente hasta que el recuento de neutrófilos supere los 1500 x mm³ y el número de plaquetas supere las 100.000 x mm³.
En aquellos pacientes que presenten indicios de neutropenia severa (< 500/mm³) (después de los 7 días de la aplicación), o indicios de una neuropatía periférica severa, las dosis deben reducirse en un 20% o más en las sesiones siguientes. Los cursos de administración de Paclitaxel no deberían reiterarse hasta que el recuento de neutrófilos alcance por lo menos1.500 células /mm³, mientras que el valor correspondiente al recuento de plaquetas sea de, al menos, 100.000 células /mm³. La incidencia de la neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia aumentan con la dosis.
Precauciones en materia de preparación y administración: Paclitaxel es una droga anticancerígena citotóxica y, en tal sentido, tal como sucede con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse mucho cuidado cuando se manipula Paclitaxel.
Se recomienda el uso de guantes. Si la solución que contiene Paclitaxel entrare en contacto con la piel, lave la piel inmediatamente con abundante cantidad de agua y jabón. Con posterioridad a la exposición tópica, se observaron efectos adversos, tales como acantestesia, ardor y enrojecimiento. Si Paclitaxel entrare en contacto con la membrana mucosa, debería lavarse la membrana con abundante cantidad de agua. Luego de la inhalación del producto, se reportaron casos de disnea, dolor de pecho, ardor de ojos, dolor de garganta y náuseas.
Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja monitorear el sitio donde se aplica la infusión, ante la posibilidad de una infiltración durante la administración de la droga (Ver PRECAUCIO- NES: Reacciones en el sitio donde se aplica la Inyección).
Preparación para la administración intravenosa: Paclitaxel debe ser diluído con anterioridad a la infusión. Paclitaxel debería ser diluído en una inyección con Cloruro de Sodio al 0,9%, ó Dextrosa al 5%, o Cloruro de Sodio 0,9 % y Dextrosa 5%, o Dextrosa 5% en solución Ringer, a una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/mL.
Estas soluciones permanecen física y químicamente estables durante 27 horas, si son conservadas a una temperatura ambiente y protegidas de la luz. Los productos correspondien- tes a estas drogas parenterales deberían inspeccionarse visualmente para verificar la presencia de partículas extrañaas o de decoloración, antes de la administración, siempre que el envase y la solución así lo permitan.
Al prepararlas, las soluciones pueden indicar enturbiamiento atribuíble al vehículo de la formulación. No se notó ninguna pérdida significativa, con posterioridad a aplicación simulada de la solución por vía intravenosa, con un tubo por un filtro “en línea” (de 0,22 micrones).
Los datos recolectados ante la presencia del plástico del DEHP (es decir, el di-(2-etil-hexil)-Fta- lato), indican que los niveles aumentan con el paso del tiempo y con la concentración cuando las soluciones son preparadas en envases de PVC. En consecuencia, el uso de envases de PVC y de “sets” de administración de PVC, no resultan recomendables. En tal sentido, las soluciones de Paclitaxel deberían ser preparadas y almacenadas en frascos de vidrio, o en recipientes de polipropileno o poliolefina. Por lo tanto, solo sets de administración que no sean de PVC, como líneas de polietileno, deben usarse.
Paclitaxel debe ser administrado a través de un filtro “en línea”, con una membrana microporosa no mayor a los 0,22 micrones. La utilización de elementos para filtros, que poseen ya incorporados tubos de entrada y salida, recubiertos de PVC, no ha resultado en una lixiviación significativa del DEHP.
Advertencias: Todos los pacientes deberían ser tratados preliminarmente con corticosteroides, difenhidramina y antagonistas H2. Aquellos pacientes que llegaron a experimentar reacciones severas de hipersensibilidad a los efectos de Paclitaxel, no deberían volver a ser administrados con esta droga a modo de estudio.
No debería emplearse la terapia de Paclitaxel en el caso de aquellos pacientes con recuentos (en la línea de base) de neutrófilos inferiores a la cantidad de 1.500 células/mm³. Durante el tratamiento deberá realizarse un monitoreo frecuente del recuento de la cantidad de células sanguíneas. Los pacientes no deberían volver a ser tratados con ciclos posteriores hasta comprobar que el recuento de neutrófilos recupera el nivel de > 1.500 células /mm³, mientras se observa que el nivel de plaquetas se recupera hasta alcanzar las > 100.000 células/mm³. Se detectaron severas anormalidades en < 1% de los pacientes que recibieron Paclitaxel hasta requerirse, en algunos casos, la introducción de un marcapasos. En este caso, de ocurrir con pacientes que recibieron Paclitaxel mediante infusión, debería administrarse la terapia adecuada y hacerse un monitoreo permanente, cuando se suministran las posteriores dosis. Al ser administrado a embarazadas, puede causar daño fetal.
Este medicamento demostró ser embrio y feto-tóxico, tanto en ratas como conejos, disminuyendo la fertilidad en ratas. Según los estudios realizados, la administración de Paclitaxel resultó en abortos, en un descenso en la cantidad de implantes y en el número de fetos vivos, y aumentó la resorción y la cantidad de muertes embrio-fetales. No se produjeron significativas alteraciones externas, esqueléticas o en el tejido suave. No se realizaron estudios en embarazadas.
Si Paclitaxel es administrado durante el embarazo, o si la paciente tomare conocimiento que está embarazada, mientras está en pleno tratamiento con esta droga, la paciente debería recibir la información acerca del riesgo potencial que ofrece este medicamento.
Aquellas mujeres tendientes a embarazarse con suma facilidad, deberían saber que no deben quedar embarazadas mientras son administradas con este producto.

Paclitaxel está contraindicado para los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a Paclitaxel o a otras drogas formuladas en Cremophor (aceite castor polioxietilado).
No debería utilizarse en pacientes con neutropenia basal menor a 1.500 células /mm³. Embarazo. Lactancia.

La frecuencia y severidad de los efectos adversos son, en general, similares entre aquellos pacientes que recibieron Paclitaxel inyectable para el tratamiento del carcinoma ovárico o mamario. La frecuencia y severidad correspondientes a los efectos adversos en relación con los carcinomas ováricos y mamarios tratados con Paclitaxel aparecen descriptas a continuación.
Hematológicas: La supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad que determinó la dosis limitante de Paclitaxel. La neutropenia, es decir la toxicidad hematológica más importante, fue dosis y esquema-dependiente y fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio ovárico de Fase III, con una infusión de 3 horas, los recuentos de neutrófilos declinaron por debajo de las 500 células / mm³, en 13% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m², comparados con el 27% observado en aquellos pacientes que recibieron una dosis de 175 mg/m² (p=0,05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células / mm³) fue más frecuente al aplicarse la infusión de 24 horas que la de 3 horas; la duración de la infusión ejerció un impacto más fuerte sobre la supresión que la dosis. La neutropenia no parecía aumentar con la exposición acumulativa y no parecía ser ni más frecuente ni más severa para los pacientes previamente tratados con terapia de radiación.
Los casos de fiebre fueron bastante frecuentes (12% de todos aquellos cursos de tratamiento). En 30% de los pacientes y en 9% de todos los cursos, se percibieron episodios infecciosos; estos episodios fueron fatales en 1% de los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Este mismo estudio en Fase III, se reportaron episodios infecciosos en 19% de aquellos pacientes que ya habían recibido la dosis de 136 ó 175 mg/m² por una infusión de3 horas. Las infecciones del tracto urinario así como aquellas que afectan el tracto respiratorio superior, fueron las complicaciones infecciosas que se reportaron con mayor asiduidad.
Los casos de trombocitopenia no fueron tan habituales y casi nunca severos (< 50.000 plaquetas / mm²) 20% de los pacientes evidenciaron una caída en el recuento de sus plaquetas por debajo de las 100.000 células /mm³ al inicio de su peor nadir. Entre los 81 pacientes, se reportaron episodios de hemorragia en 4% de todos los cursos de tratamiento y en alrededor del 14% de los pacientes; sin embargo, los peores episodios hemorrágicos fueron localizados y la frecuencia de estos eventos no guardó relación alguna con la dosis de Paclitaxel y la frecuencia empleada en la administración. En el estudio ovárico de Fase III, se reportaron episodios hemorrágicos en 10% de los pacientes que recibieron dosis de 135 ó175 mg/m² por una infusión de 3 horas; ningún paciente tratado con la infusión de 3 horas recibió las transfusiones de plaquetas.
Se observó anemia (Hb < 11 g./dL) en 78% de todos los pacientes, siendo severa (Hb< 8g./dL) en 16% de los casos. No se notó ninguna relación coherente entre la dosis o cronograma de administración y la frecuencia de la anemia. Entre todos los pacientes con una línea de base normal de hemoglobina, el 69% se volvió anémico durante el transcurso del estudio y sólo un 7% tuvo anemia severa. Se requirieron transfusiones de eritrocitos en 25% de todos los pacientes y en 12% de todos aquellos que presentaban niveles de línea de base normal de hemoglobina.
Reacciones de hipersensibilidad: Todos los pacientes fueron premedicados antes de la administración de la dosis de Paclitaxel (ver Advertencias y Precauciones. Reacciones de Hipersensibilidad). La frecuencia y severidad de la hipersensibilidad no se vieron afectadas por la dosis de Paclitaxel y frecuencia empleada en su administración. La infusión de 3 horas no estaba asociada con un mayor aumento de la hipersensibilidad, cuando se las comparó luego de aplicarse la infusión de 24 horas.
Se observaron reacciones de hipersensibilidad en 20% de todos los casos y en 41% de todos los pacientes. Estas reacciones resultaron ser severas en menos del 2% de los pacientes y en el 1% de los cursos de tratamiento. No se registró ninguna reacción severa con posterioridad al curso III, mientras que los síntomas severos se produjeron, en general, dentro de la primera hora de la infusión de Paclitaxel. Durante estas reacciones severas, los síntomas más frecuentes fueron, disnea, ruborización, dolor de pecho, y taquicardia.
Las menores reacciones de hipersensibilidad, consistieron fundamentalmente, en: ruborización (28%), erupciones (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad permaneció siendo relativamente estable durante el período de tratamiento entero.
Se recibieron pocos informes avalando la ocurrencia de escalofríos y dolores de espalda vinculados con las reacciones de hipersensibilidad, como parte de una continua observación de la seguridad de Paclitaxel.
Cardiovasculares: Durante las primeras 3 horas de la infusión, se observó hipotensión en el 12% de todos los pacientes, y en 3% de todos los cursos administrados. Se produjo bradicardia, durante las primeras 3 horas de infusión, en el 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los cursos. En el estudio ovárico de Fase III, ni la dosis de Paclitaxel, ni el cronograma empleado en su administración, afectaron las frecuencias de la hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales no llegaron a provocar ningún síntoma ni requirieron ninguna terapia específica ni discontinuación de tratamiento. Por lo tanto, las frecuencias de hipotensión y bradicardia no se vieron influenciadas por la terapia previa con antraciclina.
Significativos efectos cardiovasculares posiblemente relacionados con Paclitaxel ocurrieron en alrededor del 1% de los pacientes. Estas reacciones incluían síncope, anormalidades rítmicas, hipertensión o diversas trombosis. Uno de los pacientes con síncope, tratado con Paclitaxel con una dosis de 175 mg/m², durante el término de 24 horas, evidenció una hipotensión progresiva y murió.
Las anormalidades en los resultados registrados por el ECG (electrocardiograma) fueron comunes en los pacientes situados en la línea de base. Las anormalidades del ECG, durante el desarrollo del estudio, por lo general no resultan en síntomas, no fueron dosis-limitantes y no exigieron ninguna intervención. Las anormalidades del ECG se notaron en el 23% de los pacientes analizados. Entre aquellos pacientes con un ECG normal, antes del ingreso al estudio en cuestión, 14% de los pacientes desarrolló un registro normal mientras participaba del estudio. Las modificaciones de los resultados del ECG, que se reportaron con mayor asiduidad, fueron las anormalidades de la repolarización no específica, bradicardia y taquicardia del seno y latidos prematuros. Entre aquellos pacientes con un ECG normal en la línea de base, la terapia previa con antraciclinas no logró influenciar la frecuencia de las anormalidades de los resultados registrados.
Raramente se reportaron casos de infarto del miocardio. En aquellos pacientes que se habían sometido a otra quimioterapia, en especial antraciclinas, se reportaron transtornos congestivos cardíacos (Ver Precauciones. Interacciones de la Droga).
Como parte de la observación continua del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel se registraron muy pocos informes de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular.
Respiratorias: Como parte de la observación continua del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se registraron muy pocos informes de neumonía intersticial, fibrosis de pulmones y embolia pulmonar.
Neurológicas: La frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dosis-dependientes, pero no se vieron influenciadas por el tiempo de duración de la infusión aplicada. Se observó neuropatía periférica en 60% de todos los pacientes (3% severa) y en52% (2% severa) de los pacientes sin neuropatía preexistente.
La frecuencia correspondiente a la neuropatía periférica aumentó con la dosis acumulativa. Los síntomas neurológicos fueron observados en 27% de los pacientes luego del primer curso de tratamiento, y en 34-51%, desde el curso II al “10”.
La neuropatía periférica fue la causa por la cual se discontinuó Paclitaxel en el 1% de los pacientes. Transcurridos varios meses de discontinuación de Paclitaxel, los síntomas sen- soriales mejoraron o se resolvieron. La incidencia de síntomas neurológicos no aumentó en el subconjunto de pacientes previamente tratados con Cisplatino. Las neuropatías preexistentes provenientes de terapias anteriores no constituyen una contraindicación para la terapia con Paclitaxel.
Aparte de la neuropatía periférica, varios eventos neurológicos, luego de la administración de Paclitaxel, se produjeron muy raramente; síncope, ataxia y neuroencefalopatía. Se han recibido muy pocos informes respecto de neuropatía autónoma que resultó en un íleo paralítico, como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel. Asimismo, se reportaron casos de trastornos en el nervio óptico o demás dificultades de naturaleza visual, en especial en aquellos pacientes que habían recibido dosis más elevadas que las que se suele recomendar. En general, estos efectos han sido reversibles. No obstante, muy pocos informes se ocuparon de destacar la presencia de potenciales visuales anormales en pacientes. Esto sugiere que se produce un persistente daño del nervio óptico.
Artralgia. Mialgia: No se observó ninguna relación coherente entre la dosis y cronograma de administración de Paclitaxel y la frecuencia y grado de severidad de artralgia /mialgia. El 60% de todos los pacientes tratados experimentaron artralgia /mialgia; 8% evidenciaron síntomas severos. Los síntomas fueron, por lo general, transitorios y tuvieron lugar de dos a tres días después de la administración de Paclitaxel. La frecuencia y grado de severidad de los síntomas musculoesqueléticos percibidos permanecieron invariables a lo largo de todo el período de tratamiento.
Hepáticas: No se observó ninguna relación coherente entre las anormalidades del funcionamiento hepático y la dosis, o frecuencia de administración en sí, de Paclitaxel. Entre los pacientes que presentaban un valor de línea de base normal para las funciones hepáticas,5, 22 y 19% evidenciaron elevaciones de la bilirrubina, fosfatasa y AST (SGOT), respectivamente. La exposición prologada a Paclitaxel inyectable no estaba asociada con la toxicidad hepática acumulativa.
Como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos informes, avalando la posibilidad de necrosis hepática y de encefalopatía hepática que provocaban un desenlace fatal.
Gastrointestinales (GI): Náuseas, vómitos, diarrea y mucositis fueron reportadas en alrededor del 52%, 38% y 31% de todos los pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones fueron generalmente leves a moderadas. La mucositis fue cronograma-dependiente y se produjeron con mayor frecuencia en la infusión de 24 horas que en aquélla de 3 horas de duración. Como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos informes de obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. No obstante la co-administración de G-CSF, en muy pocas oportunidades se presentaron informes avalando la enterocolitis neutropénica (tifilitis), en el caso de aquellos pacientes que fueron tratados tanto sólo a base de Paclitaxel, como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
Otros Efectos Adversos Clínicos: Se observó alopecia en el 87% de los pacientes. Se percibieron cambios cutáneos temporarios, producto de las reacciones de hipersensibilidad por la administración de Paclitaxel. Por el contrario, no llegó a advertirse ninguna otra clase de toxicidad cutánea. Fueron escasos los cambios que se notaron en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración en la capa de la uña – solo 2%). Se reportó edema en 21% de todos los pacientes (17% de aquéllos sin edema registrado en los valores de la línea de base); sólo un 1% evidenció edema severo, y ninguno de estos pacientes debió experimentar una discontinuación del tratamiento. Fundamentalmente, el edema resultó ser focal y estar relacionado con la enfermedad padecida. Se observó edema en 5% de todos los cursos para aquellos pacientes con línea de base normal, y no aumentó dicho porcentaje, con el paso del tiempo, a medida que iba efectuándose el estudio. Como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos informes de anormalidades cutáneas relacionados con el tema de la radiación. De la misma manera, muy pocos informes de neumonitis, producto de radiación, se recibieron en el caso de los pacientes sometidos a una radioterapia concurrente.
Exposición Accidental al Producto: Por inhalación accidental del producto, se reportaron casos de disnea, dolor de pecho, ardor en los ojos, dolor de garganta y náusea. Luego de una exposición tópica, se detectaron, ardor y enrojecimiento.