VALCOTE

4642 | Laboratorio RECALCINE

Descripción

Principio Activo: Ácido valproico,
Acción Terapéutica: Antiepiléptico y anticonvulsivo

Composición

Cada tableta contiene:
Divalproato sódico equivalente a 250 mg de Ácido valproico
Divalproato sódico equivalente a 500 mg de Ácido valproico

Presentación

VALCOTE 250 mg: Estuche con frasco de vidrio por 30 tabletas entéricas.
VALCOTE 500 mg: Estuche con frasco de vidrio por 30 tabletas entéricas.

Indicaciones

Epilepsia: Las tabletas del divalproato sódico con cubierta entérica están indicadas como monoterapia y como terapia coadyuvante, en el tratamiento de pacientes con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis.
Las tabletas del divalproato sódico con cubierta entérica también están indicadas para su uso como terapia coadyuvante y única en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejos y complementariamente en los pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia.
La ausencia simple se define como una obnubilación muy breve sensorial o pérdida del conocimiento, acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas, sin otros signos clínicos detectables.
La ausencia compleja es el término usado cuando otros signos están presentes también.
Manía: Las tabletas del divalproato sódico con cubierta entérica están indicadas para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
Un episodio maníaco es un período distinto de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable.
Los síntomas típicos de la manía incluyen presión al hablar, hiperactividad motora, reducida necesidad para dormir, vuelo de ideas, grandiosidad, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad.
La eficacia de las tabletas del divalproato sódico fue establecida en un estudio de tres semanas, con pacientes que cumplieran los criterios DSM-III-R para el trastorno bipolar, que fueron hospitalizados por manía aguda (ver Propiedades farmacodinamicas - Estudios clínicos).
La eficacia y la seguridad del divalproato sódico para uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas, no ha sido evaluada sistemáticamente en los estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que eligen utilizar el divalproato sódico durante períodos prolongados, deben reevaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente.
Migraña: Las tabletas del divalproato sódico están indicadas para la profilaxis de cefaleas del tipo migraña. No existe evidencia que el divalproato sódico sea útil en el tratamiento agudo de cefaleas del tipo migraña.
Ya que el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, debe considerarse el uso del divalproato sódico en mujeres con potencial de procrear, sólo después de que este riesgo haya sido discutido completamente con la paciente y que se hayan sopesado los beneficios potenciales del tratamiento (ver Advertencias y precauciones - Uso en embarazo e Información para los pacientes).
Ver Advertencias y precauciones para la declaración sobre disfunción hepática fatal.

Dosificación

General: Las tabletas del divalproato sódico están destinadas para administración oral y deben deglutirse completas sin masticarlas.
Epilepsia: Las tabletas del divalproato sódico están indicadas como monoterapia y como terapia coadyuvante en crisis complejas parciales en pacientes adultos y pediátricos mayores de 10 años de edad y en los crisis de ausencia simples y complejas en pacientes adultos y adolescentes. Como la dosificación del divalproato sódico es valorada de forma ascendente, pueden verse afectadas las concentraciones del Fenobarbital, Carbamazepina y/o Fenitoína (véanse Interacciones del medicamento).
Crisis complejas parciales (CPS, por sus siglas en inglés): Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.
Monoterapia (terapia inicial): El divalproato sódico no ha sido estudiado sistemáticamente como tratamiento inicial.
Los pacientes deben iniciar la terapia a la dosis de 10 a 15 mg/kg/día. Debe aumentarse la dosis en 5 a 10 mg/kg/ semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día.
Si no se ha conseguido una respuesta clínica satisfactoria, deben medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación sobre la seguridad del valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a las concentraciones plasmáticas totales mínimas del valproato por encima de 110 µg/mL en mujeres y de 135 µg/mL en los hombres. El beneficio del control mejorado de las crisis con dosis más altas, debe ser sopesado frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas (ver Advertencias y Precauciones: Trombocitopenia).
Conversión a la monoterapia: Los pacientes deben iniciar terapia a la dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debería incrementarse de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente se logra una óptima respuesta clínica a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día.
Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación sobre la seguridad del valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Las dosis de los medicamentos antiepilepsia administrados simultáneamente (AED, por sus siglas en inglés) pueden normalmente reducirse en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia del divalproato sódico o retrasarse una o dos semanas, si existe una preocupación que los crisis ocurran con mayor probabilidad con una reducción. La velocidad y la duración del retiro de la AED concomitante pueden ser muy variables y los pacientes deben vigilarse estrechamente durante este período, por incremento en la frecuencia de crisis.
Terapia coadyuvante: El divalproato sódico puede añadirse al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día.
La dosis puede incrementarse de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente se logra una óptima respuesta clínica a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación sobre la seguridad del valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg deberá administrarse en dosis divididas.
En un estudio de terapia coadyuvante para las crisis complejas parciales en el que los pacientes estaban recibiendo Carbamazepina o Fenitoína además del divalproato sódico, no se necesitó ningún ajuste de la dosis de la Carbamazepina ni de la Fenitoína (véanse Estudios Clínicos). Sin embargo, ya que el valproato puede interactuar con estas y otras FAE administradas simultáneamente, así como también con otros fármacos, se recomiendan determinaciones periódicas de la concentración de los FAE en plasma durante el curso temprano de la terapia (véanse Interacciones del Medicamento).
Crisis de ausencia simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día, hasta que las crisis sean controlados o para impedir aumentos posteriores de los efectos secundarios. La máxima dosis recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg deberá administrarse en dosis divididas.
No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico.
Sin embargo, una concentración terapéutica del valproato en suero para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia debe estar en el rango de 50 a 100 µg/mL. Algunos pacientes pueden controlarse con concentraciones en suero inferiores o superiores (véase Farmacología Clínica).
Ya que la dosis del divalproato sódico es valorada de forma ascendente, pueden verse afectadas las concentraciones del Fenobarbital y/o de la Fenitoína en sangre (véanse Interacciones del Medicamento).
Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes en quienes el fármaco es administrado para prevenir las crisis mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico con ocurrencia de hipoxia y amenaza para la vida.
Conversión del ácido valproico al divalproato sódico: En los pacientes que recibieron previamente terapia del ácido valproico (Depakene®), los productos del divalproato sódico (VALCOTE®) deben iniciarse a la misma dosis diaria y al mismo esquema de dosificación. Después de que el paciente se estabiliza con un producto de divalproato sódico, puede elegirse un esquema de dosificación de dos o tres veces al día en los pacientes seleccionados.
Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en dosis divididas. La dosis debe incrementarse tan rápido como sea posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el intervalo deseado de las concentraciones en plasma. En estudios clínicos controlados con placebo de la manía aguda, los pacientes fueron dosificados para obtener una respuesta clínica a una concentración plasmática mínima entre 50 y 125 µg/mL. Las concentraciones máximas se alcanzaron generalmente en el lapso de 14 días. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No hay ningún cuerpo de evidencia disponible proveniente de estudios controlados, para guiar a un clínico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento, con el divalproato sódico, de un episodio maníaco agudo. Si bien se convino en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda de manía, es deseable tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, sistemáticamente no se obtienen datos para soportar los beneficios del divalproato sódico en ese tratamiento a mayor plazo. Aunque no existe ningún dato de eficacia que se refiera concretamente al tratamiento antimaníaco a largo plazo con el divalproato de sodio, la seguridad del divalproato sódico en el uso a largo plazo está soportada con los datos de revisiones de registros, que incluyen aproximadamente 360 pacientes tratados con el divalproato sódico por más de tres meses.
Migraña: La dosis inicial recomendada es de 250 mg administrada dos veces al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis hasta de 1.000 mg/día. En los ensayos clínicos no hubo pruebas que dosis mayores condujeran a una mayor eficacia.
Recomendación de la dosificación general:
Población geriátrica: Debido a una disminución en la eliminación del valproato no ligado y posiblemente una mayor sensibilidad a la somnolencia en las personas de edad, debe reducirse la dosis inicial en estos pacientes.
La dosis debe aumentarse más lentamente y con supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Deben considerarse reducciones de la dosis o interrupción del valproato en pacientes con disminuida ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia.
La dosis terapéutica final debe lograrse basándose en la respuesta clínica (ver Advertencias y Precauciones:
Somnolencia en los ancianos y Propiedades Farmacológicas - Población geriátrica).
Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevadas enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones totales del valproato ≥ 110 µg/mL (mujeres) o ≥ 135 µg/mL (varones) (véanse Advertencias y Precauciones - Trombocitopenia). El beneficio del mayor efecto terapéutico con dosis más altas se debe sopesar frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse de la administración del fármaco con los alimentos o aumentar lentamente la dosis a partir de un bajo nivel inicial.

Contraindicaciones

El valproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa (véanse Advertencias y Precauciones: Hepatotoxicidad).
El valproato de Sodio está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial (POLG, ej: síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con POLG) (véanse Advertencias y Precauciones - Hepatotoxicidad).
El valproato de Sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco (ver Advertencias y Precauciones: Reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples).
El valproato de Sodio está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea (véanse Advertencias y Precauciones: Trastornos del ciclo de la urea).
El valproato de Sodio está contraindicado para profilaxis de cefalea por migraña en mujeres embarazadas (ver sección Precauciones y Advertencias - Uso en embarazo y Embarazo y Lactancia).
El divalproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria.

Reacciones Adversas

Manía: La incidencia de eventos que surgen del tratamiento se ha comprobado basándose en los datos combinados de dos estudios clínicos, controlados con placebo, del divalproato sódico en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Los eventos adversos fueron generalmente leves o moderados en intensidad, pero a veces fueron lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento.
En los estudios clínicos, las tasas de terminación prematura, debido a la intolerancia, no fueron estadísticamente diferentes entre placebo, el divalproato sódico ni el carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de los pacientes descontinuó la terapia debido a la intolerancia en los grupos tratados con el placebo, el divalproato sódico y el carbonato de litio, respectivamente.
La tabla 1 resume los eventos adversos reportados por los pacientes en estos estudios clínicos, donde fue superior al 5% la tasa de incidencia en el grupo tratado con el divalproato sódico y mayor que la incidencia del placebo, o bien la incidencia del grupo tratado con divalproato sódico fue estadísticamente mayor que en el grupo placebo. El vómito fue el único evento que fue reportado por significativamente (p ≤ 0,05) más pacientes que recibieron el divalproato sódico, en comparación con el placebo.
Tabla 1. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de
los pacientes tratados con el divalproato sódico
durante los estudios controlados con placebo, de
la manía aguda1
Evento adversoDivalproato
sódico (n=89)
Placebo
(n=97)
Náuseas22%15%
Somnolencia19%12%
Mareos12%4%
Vómito12%3%
Lesión accidental11%5%
Astenia10%7%
Dolor abdominal9%8%
Dispepsia9%8%
Erupción cutánea6%3%
1 Los siguientes eventos adversos ocurrieron a una incidencia igual o mayor para el placebo que para el divalproato sódico: dolor de espalda, cefalea, dolor (sin especificar), estreñimiento, diarrea, temblor y faringitis.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato sódico, en los estudios clínicos controlados:
Cuerpo como un todo: Dolor en el pecho, escalofríos, escalofríos y fiebre, quiste, fiebre, infección, dolor de cuello, rigidez del cuello.
Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación.
Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.
Sistema sanguíneo y linfático: Equimosis.
Metabolismo y Trastornos nutricionales: Edema, edema periférico.
Sistema musculo-esquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, tirones nerviosos.
Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hiperquinesia, insomnio, parestesia, reflejos aumento, discinesia tardía, anomalías de pensamiento, vértigo.
Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.
Piel y anexos: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, Forunculosis, erupción máculo-papular, seborrea.
Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, dolor de oído, dolor ocular, tinnitus.
Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.
Migraña: Basados en dos estudios clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, el divalproato sódico fue generalmente bien tolerado, con la mayoría de efectos adversos calificados como leves a moderados en severidad.
De los 202 pacientes expuestos al divalproato sódico en los estudios clínicos controlados con placebo, el 17% descontinuó la terapia por intolerancia. Esto se compara con una tasa del 5% para los 81 pacientes tratados con placebo. Incluyendo el estudio de extensión a largo plazo, los eventos adversos reportados como la principal razón de la descontinuación ≥ 1% en los 248 pacientes tratados con divalproato sódico, fueron alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), ganancia de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), niveles elevados de las SGOT y SGPT (1%) y depresión (1%).
La Tabla 2 incluye los eventos adversos reportados por los pacientes en los estudios controlados con placebo, donde la tasa de incidencia del grupo de pacientes tratados con el divalproato sódico fue superior al 5% y fue mayor que la observada en los pacientes que recibieron el placebo.
Tabla 2. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de
los pacientes tratados con divalproato sódico,
durante los estudios de migraña controlados con
placebo, con una incidencia mayor que la de los
pacientes que tomaron placebo1
Sistema corporal/Evento adversoDivalproato
sódico (n=202)
Placebo
(n=81)
Sistema gastrointestinal
Náuseas31%10%
Dispepsia13%9%
Diarrea12%7%
Vómito11%1%
Dolor abdominal9%4%
Aumento del apetito6%4%
Sistema nervioso
Astenia20%9%
Somnolencia17%5%
Mareos12%6%
Temblores9%0%
Otro
Ganancia de peso8%2%
Dolor de espalda8%6%
Alopecia7%1%
1 Los siguientes eventos adversos se produjeron en al menos un 5% de los pacientes tratados con divalproato sódico y a una incidencia igual o mayor para el placebo que para el Divalproato Sódico: dolor (sin especificar), infección, síndrome de la gripe y faringitis.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato sódico, en los estudios clínicos controlados:
  • Cuerpo como un todo: Dolor del pecho, escalofríos, edema facial, fiebre, malestar general.
  • Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
  • Sistema digestivo: Anorexia, estreñimiento, sequedad de boca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (sin especificar), estomatitis.
  • Sistema sanguíneo y linfático: Equimosis.
  • Trastornos del metabolismo y nutricionales: Edema periférico, aumento de la SGOT y de la SGPT.
  • Sistema musculo-esquelético: Calambres en las piernas, mialgia.
  • Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastorno del habla, alteraciones del pensamiento, vértigo.
  • Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis, sinusitis.
  • Piel y anexos: Prurito, erupción cutánea.
  • Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastorno del oído, alteración del sentido del gusto, tinnitus.
  • Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.
Epilepsia:
Crisis complejas parciales (CPS, por sus siglas en inglés): Basados en un estudio controlado con placebo de la terapia coadyuvante para el tratamiento de los crisis complejos parciales, el divalproato sódico fue generalmente bien tolerado, con la mayoría de efectos adversos calificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la principal razón de la interrupción en los pacientes tratados con divalproato sódico (6%), frente al 1% de los pacientes tratados con placebo.
La tabla 3 enumera los eventos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio y para quienes la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de la terapia coadyuvante de los crisis complejos parciales. Dado que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilepsia, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pudieran atribuirse al divalproato de sodio solo, o la combinación del divalproato sódico y otros medicamentos antiepilepsia.
Tabla 3. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de
los pacientes tratados con divalproato sódico,
durante el estudio controlado con placebo de la
terapia coadyuvante para los crisis complejos parciales
Sistema corporal/Evento adversoDVPX* (%)
(n=77)
Placebo (%)
(n=70)
Cuerpo como un todo
Cefalea3121
Astenia277
Fiebre64
Sistema gastrointestinal
Náusea4814
Vómito277
Dolor abdominal236
Diarrea136
Anorexia120
Dispepsia84
Constipación51
Sistema nervioso
Somnolencia2711
Temblor256
Mareo2513
Diplopia169
Ambliopía/Visión borrosa129
Ataxia81
Nistagmo81
Inestabilidad emocional64
Pensamientos anormales60
Amnesia51
Sistema respiratorio
Síndrome de la influenza129
Infección126
Bronquitis51
Rinitis54
Otro
61
60
*DVPX=Divalproato Sódico.
La tabla 4 enumera los eventos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por ≥ 5% de los pacientes del grupo de dosis alta del divalproato sódico y para quienes la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado de la monoterapia del divalproato de sodio en los crisis complejos parciales. Dado que los pacientes estaban siendo valorados con otro medicamento antiepilepsia durante la primera parte del estudio, no es posible, en muchos casos, determinar si las siguientes reacciones adversas pueden atribuirse al divalproato sódico solo o a la combinación del divalproato sódico y otras fármacos antiepilepsia.
Tabla 4. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de
los pacientes del grupo de dosis alta, en el
estudio controlado de monoterapia con divalproato
sódico para las crisis complejas parciales1
Sistema corporal/Evento adversoAlta dosis (%)
(n=131)
Baja dosis (%)
(n=134)
Cuerpo como un todo
Astenia2110
Sistema digestivo
Náusea3426
Diarrea2319
Vómito2315
Dolor abdominal129
Anorexia114
Dispepsia1110
Sistema hemático o linfático
Trombocitopenia241
Equimosis54
Sistema metabólico o nutricional
Ganancia de peso94
Edema periférico83
Sistema nervioso
Temblor5719
Somnolencia3018
Mareos1813
Insomnio159
Nerviosismo117
Amnesia74
Nistagmo71
Depresión54
Sistema respiratorio
Infección2013
Faringitis82
Disnea51
Piel y anexos
Alopecia2413
Sentidos especiales
Ambliopía/visión borrosa84
Tinnitus71
1 Cefalea fue el unico evento adverso que ocurrio en ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y a una incidencia igual o mayor que la del grupo de dosis baja.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados en más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con el divalproato de sodio, en los estudios clínicos controlados de los crisis complejos parciales:
  • Cuerpo como un todo: Dolor de espalda, dolor del pecho, malestar general.
  • Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.
  • Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal.
  • Sistema sanguíneo y linfático: Petequia.
  • Trastornos metabólicos y nutricionales: SGOT incrementado, SGPT incrementado.
  • Sistema musculo-esquelético: Mialgia, tics nerviosos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.
  • Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
  • Sistema respiratorio: Sinusitis, aumento de la tos, neumonía, epistaxis.
  • Piel y anexos: Erupción cutánea, prurito, piel seca.
  • Sentidos especiales: Alteración del sentido del gusto, visión anormal, sordera, otitis media.
  • Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.
Otras poblaciones de pacientes: Los eventos adversos que se han reportado con todas las formas de dosificación de valproato en los estudios de epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, aparecen listados a continuación por sistema corporal.
Gastrointestinal: Los efectos secundarios reportados más comúnmente al inicio de la terapia son: náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos son usualmente transitorios y rara vez requieren la interrupción del tratamiento.
Se ha reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado tanto anorexia como cierta pérdida de peso y aumento del apetito, con aumento de peso. La administración del divalproato sódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de los efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes.
Efectos sobre el SNC: Se produjeron efectos sedantes en los pacientes que recibieron valproato solo, pero se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron terapia combinada. Generalmente disminuye la sedación con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (que puede estar relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, \"manchas ante los ojos\", disartria, mareo, confusión, hipestesia, vértigo, incoordinación, alteraciones de la memoria, desordenes cognitivos y parkinsonismo, han sido reportados con el uso de valproato. Han ocurrido casos raros de coma en pacientes que recibieron valproato solo o en combinación con el Fenobarbital.
En raros casos se desarrolló encefalopatía, con o sin fiebre, poco después de la introducción de la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática ni de niveles de valproato en plasma inapropiadamente altos. Aunque se ha sido descrito recuperación después del retiro del fármaco, se presentaron muertes en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (véanse Advertencias y Precauciones - Trastornos del ciclo de la urea, Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante del Topiramato e Hiperamonemia).
Existen reportes postmercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociada con el uso de Divalproato; en algunos casos, pacientes recuperados con secuelas permanentes (ver sección Efectos Indeseables).
Las funciones motoras y cognitivas de pacientes con valproato deberían ser monitoreadas rutinariamente y la droga debería ser descontinuada ante la presencia de signos aparentes o sospechados de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo o disfunción psicomotora también han sido reportados en niños que fueron expuestos in utero a los productos de valproato (ver Precauciones y Advertencias - Uso en el embarazo).
Efectos dermatológicos: Pérdida transitoria de cabello, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado raros casos de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal en un bebé de seis meses que estaba tomando valproato y varios otros medicamentos concomitantes.
Un nuevo caso de necrosis epidérmica tóxica que le causó la muerte, fue reportado en un paciente de 35 años con SIDA que estaba tomando varios medicamentos concomitantes y que tenía una historia de múltiples reacciones cutáneas al fármaco. Se han reportado reacciones cutáneas graves con la administración concomitante de la Lamotrigina y del valproato (véanse Interacciones del Medicamento - Lamotrigina).
Efectos psiquiátricos: Malestar emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, problemas de atención, comportamiento anormal, trastornos del aprendizaje y deterioro del comportamiento.
Efectos músculo-esqueléticos:
Debilidad: Se han recibido informes de una reducida masa ósea que conduce potencialmente a la osteoporosis y osteopenia, durante la terapia a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo el valproato.
Algunos estudios han indicado que el calcio y la vitamina D suplementarios pueden ser de beneficio para los pacientes en terapia crónica con el valproato.
Efectos hematológicos: La trombocitopenia y la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, pueden reflejarse en la alteración del tiempo de sangrado, petequias, equimosis, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (véanse Advertencias y Precauciones - General e Interacciones del Medicamento - Warfarina).
Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.
Efectos hepáticos: Pequeñas elevaciones de las transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen estar relacionadas con la dosis. En ocasiones, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen aumentos en la bilirrubina en suero y cambios anormales en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente grave (véanse Advertencias y Precauciones - Hepatotoxicidad).
Efectos endocrinos: Menstruación irregular, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea e inflamación de la glándula parótida. Pruebas anormales de la función de la tiroides, incluyendo hipotiroidismo (ver Advertencias y Precauciones - General). Ha habido raros reportes espontáneos de la enfermedad de ovario poliquístico. No se ha establecido una relación de causa y efecto.
Efectos pancreáticos: Pancreatitis aguda, incluyendo muertes (véanse Advertencias y Precauciones - Pancreatitis).
Efectos metabólicos: Hiperamonemia (véanse Advertencias y Precauciones - Hiperamonemia), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH, por sus siglas en inglés).
Ha habido raros reportes del síndrome de Fanconi, que ocurren principalmente en niños.
Se han reportado concentraciones reducidas de carnitina, aunque se desconoce la relevancia clínica.
Ha ocurrido hiperglicinemia (concentración plasmática elevada de la glicina) que se ha asociado con un desenlace fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetótica pre-existente.
Efectos genitourinarios: Enuresis e infección del tracto urinario.
Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído. Neoplasias benignas, malignas o inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos).
Sindrome mielodisplásicos: Desordenes respiratorios, torácicos o mediastinales: Derrame pleural.
Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, tos aumentada, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

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Indicado para el tratamiento de:

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