VALCOTE ER
3396 | Laboratorio RECALCINE
Descripción
Composición
Cada comprimido de liberación controlada de VALCOTE ER 500 mg contiene:
Divalproato de sodio (equivalente a 500 mg de ácido valproico) 538,10 mg
Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, 300,0 mg; Lactosa monohidratada, 81,90 mg; Celulosa microcristalina, 50,0 mg; Dióxido de silicio 30,0 mg; Sorbato de potasio 0,4 mg; Opadry II-Y-22-17515- Gris 40,0 mg; Opadry YS-1-19025-A-Claro 10,0 mg; Colorante FD&C Azul N°1, 0,809 µl
Cada comprimido de liberación controlada de VALCOTE ER 250 mg contiene:
Divalproato de sodio (equivalente a 250 mg de ácido valproico) 269,10 mg
Excipientes: Hipromelosa, 292,5 mg; Celulosa microcristalina, 62,4 mg; Dióxido de silicio, 26,0 mg; Opadry YS-1-19025-A Claro, 9,75 mg; Opadry II-30-18037 Blanco, 26,0 mg; Sorbato de potasio, 0,13 mg; Tinta azul (para impresión de comprimido), 0,737 µl.
Divalproato de sodio (equivalente a 500 mg de ácido valproico) 538,10 mg
Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, 300,0 mg; Lactosa monohidratada, 81,90 mg; Celulosa microcristalina, 50,0 mg; Dióxido de silicio 30,0 mg; Sorbato de potasio 0,4 mg; Opadry II-Y-22-17515- Gris 40,0 mg; Opadry YS-1-19025-A-Claro 10,0 mg; Colorante FD&C Azul N°1, 0,809 µl
Cada comprimido de liberación controlada de VALCOTE ER 250 mg contiene:
Divalproato de sodio (equivalente a 250 mg de ácido valproico) 269,10 mg
Excipientes: Hipromelosa, 292,5 mg; Celulosa microcristalina, 62,4 mg; Dióxido de silicio, 26,0 mg; Opadry YS-1-19025-A Claro, 9,75 mg; Opadry II-30-18037 Blanco, 26,0 mg; Sorbato de potasio, 0,13 mg; Tinta azul (para impresión de comprimido), 0,737 µl.
Presentación
VALCOTE ER 250 mg: Estuche con frasco de vidrio por 30 tabletas entéricas.
VALCOTE ER 500 mg: Estuche con frasco de vidrio por 30 tabletas entéricas.
VALCOTE ER 500 mg: Estuche con frasco de vidrio por 30 tabletas entéricas.
Indicaciones
Manía: Los comprimidos de VALCOTE ER están indicados para el tratamiento de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin signos psicóticos. Un episodio maníaco es un período caracterizado por humor irritable, expansivo o anormal y persistentemente elevado. Los síntomas típicos de manía incluyen verborragia, hiperactividad motora, escasa necesidad de sueño, fuga de ideas, delirio de grandeza, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad.
Un episodio mixto está caracterizado por los criterios de un episodio maníaco junto con aquellos de un episodio de depresión mayor (humor deprimido, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades).
La eficacia de VALCOTE ER está basada en parte en estudios llevados a cabo en esta indicación y fue confirmada en un estudio de tres semanas de duración en pacientes que reunían los criterios del DSM-IV TR para el trastorno bipolar I, de tipo maníaco o mixto, internados por manía aguda.
La eficacia de VALCOTE ER para el uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no ha sido demostrada en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan la utilización de VALCOTE ER por períodos prolongados deberán reevaluar continuamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga en cada caso en particular.
Epilepsia: VALCOTE ER está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en tratamiento de adultos y niños de 10 años o más con crisis parciales complejas, ya sean aisladas o bien asociadas con otros tipos de crisis.
Los comprimidos de Divalproato de Sodio de Liberación Prolongada, también están indicados para el uso como terapia única o adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simple y compleja en adultos y niños de 10 años o más y adicionalmente, en adultos y niños de 10 años o más con múltiples tipos de crisis que incluyan las crisis de ausencia.
Migraña: VALCOTE ER está indicado para la prevención de la migraña en adultos. No existe evidencia que avale la utilidad de VALCOTE ER en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea. Debido a que el ácido valproico puede resultar perjudicial para el feto, VALCOTE ER no deberá ser empleado en mujeres en edad fértil a menos que el fármaco sea esencial para el manejo de su condición médica (Ver Precauciones, y Advertencias - Mujeres en Edad Fértil). El divalproato de sodio está contraindicado durante el embarazo en mujeres que recibían tratamiento para profilaxis de migraña (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
Un episodio mixto está caracterizado por los criterios de un episodio maníaco junto con aquellos de un episodio de depresión mayor (humor deprimido, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades).
La eficacia de VALCOTE ER está basada en parte en estudios llevados a cabo en esta indicación y fue confirmada en un estudio de tres semanas de duración en pacientes que reunían los criterios del DSM-IV TR para el trastorno bipolar I, de tipo maníaco o mixto, internados por manía aguda.
La eficacia de VALCOTE ER para el uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no ha sido demostrada en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan la utilización de VALCOTE ER por períodos prolongados deberán reevaluar continuamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga en cada caso en particular.
Epilepsia: VALCOTE ER está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en tratamiento de adultos y niños de 10 años o más con crisis parciales complejas, ya sean aisladas o bien asociadas con otros tipos de crisis.
Los comprimidos de Divalproato de Sodio de Liberación Prolongada, también están indicados para el uso como terapia única o adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simple y compleja en adultos y niños de 10 años o más y adicionalmente, en adultos y niños de 10 años o más con múltiples tipos de crisis que incluyan las crisis de ausencia.
Migraña: VALCOTE ER está indicado para la prevención de la migraña en adultos. No existe evidencia que avale la utilidad de VALCOTE ER en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea. Debido a que el ácido valproico puede resultar perjudicial para el feto, VALCOTE ER no deberá ser empleado en mujeres en edad fértil a menos que el fármaco sea esencial para el manejo de su condición médica (Ver Precauciones, y Advertencias - Mujeres en Edad Fértil). El divalproato de sodio está contraindicado durante el embarazo en mujeres que recibían tratamiento para profilaxis de migraña (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
Dosificación
VALCOTE ER es un producto de liberación prolongada para administración oral una vez al día. Los comprimidos de VALCOTE ER deben ingerirse enteros, sin masticar.
Manía: Los comprimidos de VALCOTE ER se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/kg/día administrada una vez al día. Esta dosis deberá aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango de concentraciones plasmáticas deseadas. En un estudio clínico controlado contra placebo en manía aguda o tipo mixto, los pacientes se dosificaron hasta llegar a una respuesta clínica, con concentraciones plasmáticas valle de entre 85 y 125 mcg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No hay evidencias disponibles de estudios controlados que orienten al médico en el manejo a más largo plazo de un paciente que mejore durante el tratamiento con VALCOTE ER de un episodio maníaco agudo. Si bien existe consenso de que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda resulta deseable, tanto para el mantenimiento de la dosis inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos que avalen los beneficios de VALCOTE ER en tales tratamientos durante períodos más largos (es decir, más allá de 3 semanas).
Epilepsia: El divalproato de sodio está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las crisis parciales complejas (CPC) y en crisis de ausencia simple y compleja en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más.
Como la dosificación de divalproato de sodio se titula en forma ascendente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones -Interacciones Medicamentosas).
Crisis parciales complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 o más años de edad.
Monoterapia (terapia inicial): El divalproato de sodio no ha sido estudiado como terapia inicial. El tratamiento debe iniciarse con dosis de 10 a 15 mg/kg/día, con incrementos de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima; generalmente dicha respuesta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se logra una respuesta óptima, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro de los niveles aceptados en general (50 a 100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato en dosis superiores a 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones plasmáticas totales mínimas de valproato superiores a 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis debe ser evaluado en contraposición a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente ésta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si dicha respuesta no se alcanza, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato para su uso en dosis mayores a 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes (AED) puede reducirse habitualmente en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comienzo del tratamiento con divalproato sódico o demorarse por una a dos semanas si se sospecha la ocurrencia de crisis como consecuencia de la misma. La velocidad y duración de la suspensión de la droga antiepiléptica concomitante puede ser altamente variable, y los pacientes serán rigurosamente monitoreados durante este período debido al posible aumento de frecuencia de las crisis.
Tratamiento adyuvante: El divalproato de sodio puede agregarse al régimen en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente dicha respuesta se logra con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si el resultado no se alcanzara, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No puede hacerse ninguna recomendación acerca de la seguridad del valproato en dosis mayores a 60 mg/kg/día.
En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC, en el cual los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregados al divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el divalproato de sodio puede interactuar con éstos u otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, así como con otras drogas (ver Interacciones Medicamentosas), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante la primera fase del tratamiento (ver Interacciones Medicamentosas).
Crisis de ausencia simples y complejas para adultos y niños de 10 años o más: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana entre 5 y 10 mg/kg/día hasta que puedan controlarse las crisis o los efectos adversos impidan posteriores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No se ha establecido una correlación válida entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia oscilarán entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores (ver Farmacología Clínica).
Como la dosificación de divalproato de sodio es titulada en forma ascendente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones).
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis más graves, debido a la posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia y riesgo de muerte consiguientes (ver Advertencias).
En pacientes que hayan recibido previamente ácido Valproico (Depakene), el tratamiento con divalproato de sodio (Valcote) deberá iniciarse con la misma dosis diaria y régimen de dosificación. Una vez estabilizado el paciente con VALCOTE, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados.
Conversión a divalproato de sodio de liberación prolongada: En pacientes adultos y niños de 10 años o más con epilepsia, que recibían previamente divalproato de sodio, el divalproato de sodio de liberación prolongada deberá ser administrado una vez por día utilizando 8 a 20% más que la dosis diaria total de divalproato de sodio (Ver Tabla de Conversión de Dosis).
Para los pacientes a quienes la dosis diaria total de divalproato de sodio no pueda ser directamente convertida al divalproato de sodio de liberación prolongada, se deberá considerar la opinión del médico para aumentar la dosis diaria total de divalproato de sodio del paciente a la dosis mayor próxima antes de convertir a la dosis diaria total. No hay datos suficientes para permitir una recomendación de un factor de conversión para pacientes con dosis de divalproato de sodio mayor a 3125 mg/día.
* Estas dosis totales diarias de divalproato de sodio no pueden ser convertidas directamente a una dosis diaria total en 8 a 20% mayor de divalproato de sodio de liberación prolongada debido a que las concentraciones de dosis de DSLP requeridas no están disponibles. Se deberá dejar a consideración del médico el aumento de la dosis diaria de divalproato de sodio a la siguiente dosis más alta antes de convertir a la dosis diaria total apropiada de divalproato de sodio de liberación prolongada.
Las concentraciones plasmáticas Cmin de divalproato de sodio de liberación prolongada son equivalentes al divalproato de sodio pero pueden variar con los pacientes luego de la conversión. Si no se lograra una respuesta clínica satisfactoria se deberán medir niveles plasmáticos para determinar si estos se encuentran o no dentro del riesgo terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml).
Profilaxis de la migraña: La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez por día durante 1 semana, aumentándola luego a 1 g una vez al día. Si bien sólo se han evaluado dosis de 1g de VALCOTE ER una vez al día en pacientes con migraña, el rango posológico efectivo de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica en dichos pacientes es de 500 mg a 1 g. por día. Al igual que con otros productos a base de valproato, las dosis de VALCOTE ER deberán ser individualizadas y podrán requerirse ajustes posológicos. Los comprimidos de VALCOTE ER no son bioequivalentes a los comprimidos de VALCOTE Cubierta entérica (véase Farmacología Clínica, Farmacocinética).
En caso de que un paciente requiriera ajustes de dosis inferiores a las concentraciones disponibles de VALCOTE ER deberá considerarse la administración de Valcote comprimidos de 125 y 250 mg (liberación no controlada).
Recomendaciones posológicas generales Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia, las dosis iniciales en pacientes geriátricos deberán reducirse. Las dosis iniciales inferiores a 250 mg en ancianos sólo podrán alcanzarse con el uso de otras presentaciones de divalproato de sodio. La dosificación deberá ir aumentándose en forma más paulatina, con monitoreo periódico de la ingesta de alimentos y de agua, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (véase Advertencias).
Episodios adversos relacionados a la dosis: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato ≥ 110 mcg/ml en mujeres o ≥ 135 mcg/ml en hombres (véase Precauciones). Deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de las reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o con una dosis inicial más baja de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica.
Cumplimiento: El paciente deberá tomar VALCOTE ER todos los días según la indicación del médico. Si se olvidara de tomar un comprimido, deberá hacerlo tan pronto como le sea posible, salvo que sea casi la hora de la próxima dosis. Si se salteara una dosis, no deberá duplicar la siguiente.
Manía: Los comprimidos de VALCOTE ER se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/kg/día administrada una vez al día. Esta dosis deberá aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango de concentraciones plasmáticas deseadas. En un estudio clínico controlado contra placebo en manía aguda o tipo mixto, los pacientes se dosificaron hasta llegar a una respuesta clínica, con concentraciones plasmáticas valle de entre 85 y 125 mcg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No hay evidencias disponibles de estudios controlados que orienten al médico en el manejo a más largo plazo de un paciente que mejore durante el tratamiento con VALCOTE ER de un episodio maníaco agudo. Si bien existe consenso de que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda resulta deseable, tanto para el mantenimiento de la dosis inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos que avalen los beneficios de VALCOTE ER en tales tratamientos durante períodos más largos (es decir, más allá de 3 semanas).
Epilepsia: El divalproato de sodio está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las crisis parciales complejas (CPC) y en crisis de ausencia simple y compleja en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más.
Como la dosificación de divalproato de sodio se titula en forma ascendente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones -Interacciones Medicamentosas).
Crisis parciales complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 o más años de edad.
Monoterapia (terapia inicial): El divalproato de sodio no ha sido estudiado como terapia inicial. El tratamiento debe iniciarse con dosis de 10 a 15 mg/kg/día, con incrementos de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima; generalmente dicha respuesta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se logra una respuesta óptima, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro de los niveles aceptados en general (50 a 100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato en dosis superiores a 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones plasmáticas totales mínimas de valproato superiores a 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis debe ser evaluado en contraposición a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente ésta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si dicha respuesta no se alcanza, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato para su uso en dosis mayores a 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes (AED) puede reducirse habitualmente en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comienzo del tratamiento con divalproato sódico o demorarse por una a dos semanas si se sospecha la ocurrencia de crisis como consecuencia de la misma. La velocidad y duración de la suspensión de la droga antiepiléptica concomitante puede ser altamente variable, y los pacientes serán rigurosamente monitoreados durante este período debido al posible aumento de frecuencia de las crisis.
Tratamiento adyuvante: El divalproato de sodio puede agregarse al régimen en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente dicha respuesta se logra con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si el resultado no se alcanzara, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No puede hacerse ninguna recomendación acerca de la seguridad del valproato en dosis mayores a 60 mg/kg/día.
En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC, en el cual los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregados al divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el divalproato de sodio puede interactuar con éstos u otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, así como con otras drogas (ver Interacciones Medicamentosas), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante la primera fase del tratamiento (ver Interacciones Medicamentosas).
Crisis de ausencia simples y complejas para adultos y niños de 10 años o más: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana entre 5 y 10 mg/kg/día hasta que puedan controlarse las crisis o los efectos adversos impidan posteriores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No se ha establecido una correlación válida entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia oscilarán entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores (ver Farmacología Clínica).
Como la dosificación de divalproato de sodio es titulada en forma ascendente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones).
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis más graves, debido a la posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia y riesgo de muerte consiguientes (ver Advertencias).
En pacientes que hayan recibido previamente ácido Valproico (Depakene), el tratamiento con divalproato de sodio (Valcote) deberá iniciarse con la misma dosis diaria y régimen de dosificación. Una vez estabilizado el paciente con VALCOTE, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados.
Conversión a divalproato de sodio de liberación prolongada: En pacientes adultos y niños de 10 años o más con epilepsia, que recibían previamente divalproato de sodio, el divalproato de sodio de liberación prolongada deberá ser administrado una vez por día utilizando 8 a 20% más que la dosis diaria total de divalproato de sodio (Ver Tabla de Conversión de Dosis).
Para los pacientes a quienes la dosis diaria total de divalproato de sodio no pueda ser directamente convertida al divalproato de sodio de liberación prolongada, se deberá considerar la opinión del médico para aumentar la dosis diaria total de divalproato de sodio del paciente a la dosis mayor próxima antes de convertir a la dosis diaria total. No hay datos suficientes para permitir una recomendación de un factor de conversión para pacientes con dosis de divalproato de sodio mayor a 3125 mg/día.
| Tabla de conversión de dosis | |
| Divalproato de sodio Dosis diaria total (mg) | Divalproato de sodio de liberación prolongada (mg) |
| 500* - 625 | 750 |
| 750* - 875 | 1000 |
| 1000* - 1125 | 1250 |
| 1250 - 1375 | 1500 |
| 1500 - 1625 | 1750 |
| 1750 | 2000 |
| 1875 - 2000 | 2250 |
| 2125 - 2250 | 2500 |
| 2375 | 2750 |
| 2500 - 2750 | 3000 |
| 2875 | 3250 |
| 3000 - 3125 | 3500 |
Las concentraciones plasmáticas Cmin de divalproato de sodio de liberación prolongada son equivalentes al divalproato de sodio pero pueden variar con los pacientes luego de la conversión. Si no se lograra una respuesta clínica satisfactoria se deberán medir niveles plasmáticos para determinar si estos se encuentran o no dentro del riesgo terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml).
Profilaxis de la migraña: La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez por día durante 1 semana, aumentándola luego a 1 g una vez al día. Si bien sólo se han evaluado dosis de 1g de VALCOTE ER una vez al día en pacientes con migraña, el rango posológico efectivo de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica en dichos pacientes es de 500 mg a 1 g. por día. Al igual que con otros productos a base de valproato, las dosis de VALCOTE ER deberán ser individualizadas y podrán requerirse ajustes posológicos. Los comprimidos de VALCOTE ER no son bioequivalentes a los comprimidos de VALCOTE Cubierta entérica (véase Farmacología Clínica, Farmacocinética).
En caso de que un paciente requiriera ajustes de dosis inferiores a las concentraciones disponibles de VALCOTE ER deberá considerarse la administración de Valcote comprimidos de 125 y 250 mg (liberación no controlada).
Recomendaciones posológicas generales Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia, las dosis iniciales en pacientes geriátricos deberán reducirse. Las dosis iniciales inferiores a 250 mg en ancianos sólo podrán alcanzarse con el uso de otras presentaciones de divalproato de sodio. La dosificación deberá ir aumentándose en forma más paulatina, con monitoreo periódico de la ingesta de alimentos y de agua, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (véase Advertencias).
Episodios adversos relacionados a la dosis: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato ≥ 110 mcg/ml en mujeres o ≥ 135 mcg/ml en hombres (véase Precauciones). Deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de las reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o con una dosis inicial más baja de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica.
Cumplimiento: El paciente deberá tomar VALCOTE ER todos los días según la indicación del médico. Si se olvidara de tomar un comprimido, deberá hacerlo tan pronto como le sea posible, salvo que sea casi la hora de la próxima dosis. Si se salteara una dosis, no deberá duplicar la siguiente.
Contraindicaciones
El divalproato de sodio no deberá administrarse en pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias).
El divalproato de sodio está contraindicado en paciente con porfiria.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG. (ver Advertencias - Hepatotoxicidad).
El valproato de Sodio está contraindicado para su uso como profilaxis de la migraña en mujeres embarazadas (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga.
Advertencias:
Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido Valproico. Por lo general, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómitos. Los pacientes deberán ser estrictamente controlados para detectar la presencia de dichos síntomas. Deberán realizarse análisis de la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos regulares durante la misma, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que los resultados de dichas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos. También deberán considerarse los resultados de los exámenes físicos periódicos y la historia clínica de los pacientes.
Deberá tenerse mucha precaución cuando se administre VALCOTE en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos, con severos trastornos convulsivos acompañados de retraso mental y con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de 2 años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si pertenecen a alguno de los grupos de particular riesgo antes mencionados. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores de 2 años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. No se recomienda el empleo de VALCOTE ER en niños (véase Precauciones - Empleo en pediatría).
La administración deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.
El divalproato de Sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG (ver Contraindicaciones).
Han sido reportado casos de Insuficiencia hepática aguda y muertes relacionadas con trastornos hepáticos inducidas por valproato en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen mitocondrial de la ADN polimerasa gamma (POLG) (por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) en una tasa mayor que aquellos sin estos síndromes.
Deben sospecharse trastornos trastornos relacionados a la POLG en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de trastornos relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitándose a encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), presentación de status epilepticus, retrasos en el desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensitivomotora, ataxia miopática cerebelosa, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Las pruebas de mutación de la POLG deben ser realizadas de acuerdo con la práctica clínica habitual para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos.
En pacientes de más de dos años de edad en los que se tiene sospechas de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproato de Sodio debe ser usado únicamente luego de que otros anticonvulsivantes fallaron. Este grupo de mayor edad debe ser monitoreado de forma cercana durante el tratamiento con divalproato de Sodio por al desarrollo de daño hepático agudo con evaluaciones clínicas regulares y pruebas de monitoreo de la función hepática.
Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapia. En base a los casos registrados, el índice excede al esperado en la población general, y hubo casos de pancreatitis con recidiva después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2416 pacientes se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1044 pacientes-año. Los pacientes y/o tutores deberán tener en cuenta que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata.
Si se diagnostica pancreatitis, deberá suspenderse la terapéutica con valproato e iniciar un tratamiento alternativo para la afección clínica subyacente, según indicación clínica.
Somnolencia en ancianos: En los pacientes de edad avanzada, la dosificación deberá incrementarse más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y de otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta hídrica o alimentaria deficiente y en pacientes con somnolencia excesiva (véase Posología - Forma de Administración).
Trombocitopenia: La frecuencia de episodios adversos, particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia (véase Precauciones) puede estar relacionada a la dosis. Por lo tanto, deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de los efectos adversos.
Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con divalproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el post-parto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones).
Conducta e ideas suicidas: Se ha reportado un incremento del riesgo de conducta o pensamientos de suicidio en pacientes tratados con antiepilépticos para cualquiera de las indicaciones. Este mayor riesgo de conducta o pensamientos suicidas con los antiepilépticos se observó ya en la primera semana después de iniciado el tratamiento y continuó durante el período de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de conducta o pensamientos suicidas fue más elevado en los estudios clínicos en epilepsia que en los estudios clínicos en trastornos psiquiátricos u otros trastornos, pero las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares en las indicaciones para epilepsia y psiquiátricas. Los pacientes tratados con antiepilépticos para alguna de las indicaciones deben ser monitoreados por posible aparición o agravamiento de la depresión, conducta o pensamientos suicidas y/o cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento.
El médico que esté considerando recetar divalproato de Sodio u otro antiepiléptico deberá evaluar el riesgo de conducta o pensamientos suicidas frente al riesgo de la enfermedad sin tratar. La epilepsia y muchos otros trastornos para los cuales se recetan antiepilépticos se encuentran de por sí asociados con morbilidad y mayor riesgo de conducta y pensamientos suicidas.
En caso de aparición de conductas y pensamientos suicidas durante el tratamiento, el médico deberá considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está siendo tratada. Se deberá informar a los pacientes, cuidadores y familiares que los antiepilépticos aumentan el riesgo de conducta y pensamientos suicidas y advertirles de la necesidad de estar alertas ante la aparición o agravamiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de conducta o pensamientos suicidas o daño hacia ellos mismos. Los comportamientos que generen preocupación deben ser informados inmediatamente al médico.
Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (Ertapenem, Imipenem, Meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas del ácido Valproico a niveles subterapéuticos, y en consecuencia producir pérdida del control de las convulsiones. Se recomienda controlar frecuentemente las concentraciones séricas de ácido Valproico después del inicio del tratamiento con Carbapenem. Deberá considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si las concentraciones séricas de ácido Valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las convulsiones (ver Interacciones Medicamentosas).
Mujeres en Edad Fértil: Debido al riesgo para el feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural), se considerará la utilización de valproato de Sodio en mujeres en edad fértil, únicamente después de haber conversado extensamente con la paciente y evaluado los riesgos versus los beneficios potenciales del tratamiento. (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo). Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera para una condición que no suele asociarse a daño permanentemente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato.
Empleo durante el embarazo: Dado que el divalproato de Sodio se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las mujeres en edad fértil que consideren utilizar el divalproato de Sodio deben ser advertidos de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo.
El uso de valproato está contraindicado durante el embarazo en mujeres que recibían tratamiento para profilaxis de migraña.
Las mujeres que sufren epilepsia o trastorno bipolar que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben ser tratadas con valproato a menos que otros tratamientos hayan fallado en proporcionar un control adecuado de los síntomas o sean inaceptables. En estas mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo pueden aún superar los riesgos (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
De acuerdo con trabajos publicados y no publicados, el ácido Valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo: espina bífida) en hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo.
Los datos descriptos más adelante provienen casi exclusivamente de mujeres tratadas con valproato como antiepiléptico. Existen numerosos artículos en la literatura médica que indican que el empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. A pesar de que existe una mayor cantidad de datos sobre la Trimetadiona, la Parametadiona, la fenitoína y el fenobarbital, hay artículos que sugieren la posibiIidad de una asociación similar con el empleo de otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, las mismas deberán administrarse en mujeres en edad fértil únicamente si se demuestra que las drogas son imprescindibles para el control de la crisis.
La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres tratadas con valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro de Control de Enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido Valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 o 2%.
Se han registrado también otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida. Información sobre un meta-análisis (incluyendo registros y estudios de cohorte) han demostrado un incremento en la incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos de mujeres epilépticas expuestas al valproato monoterapia durante el embarazo. La información disponible indica que este efecto es dosis dependiente.
El valproato puede causar disminución de las puntuaciones del Coeficiente Intelectual luego de la exposición intrauterina. Los estudios epidemiológicos publicados han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen, en las pruebas cognitivas, puntajes más bajos que los niños expuestos a cualquier otro medicamento antiepiléptico o sin fármacos antiepilépticos.
El más grande de esos estudios es un estudio de cohorte, prospectivo realizado en la Estados Unidos y el Reino Unido, que encontró que la exposición fetal al valproato tiene asociaciones dosis-dependiente con la reducción de las capacidades cognitivas a través de una gama de dominios a los 6 años de edad en comparación con otro fármaco antiepiléptico.
Se han comunicado informes de retraso en el desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro autista en los hijos de mujeres que recibieron ácido Valproico durante el embarazo.
Riesgo en el neonato: Las mujeres embarazadas que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación, incluyendo trombocitopenia, hipofibrinogenemia, y/o descenso de otros factores de la coagulación, que pueden resultar en complicaciones hemorrágicas en el neonato, incluyendo muerte (Ver Precauciones - generales, y Advertencias - trombocitopenia). Los parámetros de coagulación deberán ser estrictamente controlados cuando se emplee valproato durante el embarazo. Se ha informado de insuficiencia hepática que provocó la muerte de un recién nacido y de un lactante después de la administración de valproato durante el embarazo.
Casos de hipotiroidismo han sido reportados en neonatos cuyas madres habían tomado valproato durante el embarazo.
Se ha informado de hipoglucemia en neonatos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.
El síndrome de abstinencia (en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hiperquinesia, trastornos en la tonicidad, temblores, convulsiones y trastornos en la alimentación) puede ocurrir en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el último trimestre del embarazo.
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis serias, debido a la posibilidad de precipitar un status epilepticus con hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo son tales que la suspensión de la medicación no representa ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.
La exposición en el útero al valproato ha sido asociado con atrofia cerebral con diferentes grados y/o manifestaciones de compromiso neurológico, incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor (Ver Reacciones Adversas, Precauciones, y Advertencias).
El médico deberá evaluar los beneficios del tratamiento frente a los riesgos al tratar o aconsejar a mujeres en edad fértil. Si esta droga se empleara durante el embarazo o si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento, se le deberá advertir del riesgo potencial para el feto.
Como parte de los cuidados prenatales de rutina, deberán realizarse estudios para detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres en edad fértil que reciban valproato empleando procedimientos universalmente aceptados y de uso corriente.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias).
El divalproato de sodio está contraindicado en paciente con porfiria.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG. (ver Advertencias - Hepatotoxicidad).
El valproato de Sodio está contraindicado para su uso como profilaxis de la migraña en mujeres embarazadas (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga.
Advertencias:
Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido Valproico. Por lo general, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómitos. Los pacientes deberán ser estrictamente controlados para detectar la presencia de dichos síntomas. Deberán realizarse análisis de la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos regulares durante la misma, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que los resultados de dichas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos. También deberán considerarse los resultados de los exámenes físicos periódicos y la historia clínica de los pacientes.
Deberá tenerse mucha precaución cuando se administre VALCOTE en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos, con severos trastornos convulsivos acompañados de retraso mental y con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de 2 años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si pertenecen a alguno de los grupos de particular riesgo antes mencionados. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores de 2 años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. No se recomienda el empleo de VALCOTE ER en niños (véase Precauciones - Empleo en pediatría).
La administración deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.
El divalproato de Sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG (ver Contraindicaciones).
Han sido reportado casos de Insuficiencia hepática aguda y muertes relacionadas con trastornos hepáticos inducidas por valproato en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen mitocondrial de la ADN polimerasa gamma (POLG) (por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) en una tasa mayor que aquellos sin estos síndromes.
Deben sospecharse trastornos trastornos relacionados a la POLG en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de trastornos relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitándose a encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), presentación de status epilepticus, retrasos en el desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensitivomotora, ataxia miopática cerebelosa, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Las pruebas de mutación de la POLG deben ser realizadas de acuerdo con la práctica clínica habitual para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos.
En pacientes de más de dos años de edad en los que se tiene sospechas de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproato de Sodio debe ser usado únicamente luego de que otros anticonvulsivantes fallaron. Este grupo de mayor edad debe ser monitoreado de forma cercana durante el tratamiento con divalproato de Sodio por al desarrollo de daño hepático agudo con evaluaciones clínicas regulares y pruebas de monitoreo de la función hepática.
Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapia. En base a los casos registrados, el índice excede al esperado en la población general, y hubo casos de pancreatitis con recidiva después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2416 pacientes se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1044 pacientes-año. Los pacientes y/o tutores deberán tener en cuenta que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata.
Si se diagnostica pancreatitis, deberá suspenderse la terapéutica con valproato e iniciar un tratamiento alternativo para la afección clínica subyacente, según indicación clínica.
Somnolencia en ancianos: En los pacientes de edad avanzada, la dosificación deberá incrementarse más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y de otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta hídrica o alimentaria deficiente y en pacientes con somnolencia excesiva (véase Posología - Forma de Administración).
Trombocitopenia: La frecuencia de episodios adversos, particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia (véase Precauciones) puede estar relacionada a la dosis. Por lo tanto, deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de los efectos adversos.
Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con divalproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el post-parto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones).
Conducta e ideas suicidas: Se ha reportado un incremento del riesgo de conducta o pensamientos de suicidio en pacientes tratados con antiepilépticos para cualquiera de las indicaciones. Este mayor riesgo de conducta o pensamientos suicidas con los antiepilépticos se observó ya en la primera semana después de iniciado el tratamiento y continuó durante el período de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de conducta o pensamientos suicidas fue más elevado en los estudios clínicos en epilepsia que en los estudios clínicos en trastornos psiquiátricos u otros trastornos, pero las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares en las indicaciones para epilepsia y psiquiátricas. Los pacientes tratados con antiepilépticos para alguna de las indicaciones deben ser monitoreados por posible aparición o agravamiento de la depresión, conducta o pensamientos suicidas y/o cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento.
El médico que esté considerando recetar divalproato de Sodio u otro antiepiléptico deberá evaluar el riesgo de conducta o pensamientos suicidas frente al riesgo de la enfermedad sin tratar. La epilepsia y muchos otros trastornos para los cuales se recetan antiepilépticos se encuentran de por sí asociados con morbilidad y mayor riesgo de conducta y pensamientos suicidas.
En caso de aparición de conductas y pensamientos suicidas durante el tratamiento, el médico deberá considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está siendo tratada. Se deberá informar a los pacientes, cuidadores y familiares que los antiepilépticos aumentan el riesgo de conducta y pensamientos suicidas y advertirles de la necesidad de estar alertas ante la aparición o agravamiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de conducta o pensamientos suicidas o daño hacia ellos mismos. Los comportamientos que generen preocupación deben ser informados inmediatamente al médico.
Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (Ertapenem, Imipenem, Meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas del ácido Valproico a niveles subterapéuticos, y en consecuencia producir pérdida del control de las convulsiones. Se recomienda controlar frecuentemente las concentraciones séricas de ácido Valproico después del inicio del tratamiento con Carbapenem. Deberá considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si las concentraciones séricas de ácido Valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las convulsiones (ver Interacciones Medicamentosas).
Mujeres en Edad Fértil: Debido al riesgo para el feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural), se considerará la utilización de valproato de Sodio en mujeres en edad fértil, únicamente después de haber conversado extensamente con la paciente y evaluado los riesgos versus los beneficios potenciales del tratamiento. (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo). Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera para una condición que no suele asociarse a daño permanentemente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato.
Empleo durante el embarazo: Dado que el divalproato de Sodio se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las mujeres en edad fértil que consideren utilizar el divalproato de Sodio deben ser advertidos de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo.
El uso de valproato está contraindicado durante el embarazo en mujeres que recibían tratamiento para profilaxis de migraña.
Las mujeres que sufren epilepsia o trastorno bipolar que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben ser tratadas con valproato a menos que otros tratamientos hayan fallado en proporcionar un control adecuado de los síntomas o sean inaceptables. En estas mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo pueden aún superar los riesgos (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
De acuerdo con trabajos publicados y no publicados, el ácido Valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo: espina bífida) en hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo.
Los datos descriptos más adelante provienen casi exclusivamente de mujeres tratadas con valproato como antiepiléptico. Existen numerosos artículos en la literatura médica que indican que el empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. A pesar de que existe una mayor cantidad de datos sobre la Trimetadiona, la Parametadiona, la fenitoína y el fenobarbital, hay artículos que sugieren la posibiIidad de una asociación similar con el empleo de otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, las mismas deberán administrarse en mujeres en edad fértil únicamente si se demuestra que las drogas son imprescindibles para el control de la crisis.
La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres tratadas con valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro de Control de Enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido Valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 o 2%.
Se han registrado también otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida. Información sobre un meta-análisis (incluyendo registros y estudios de cohorte) han demostrado un incremento en la incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos de mujeres epilépticas expuestas al valproato monoterapia durante el embarazo. La información disponible indica que este efecto es dosis dependiente.
El valproato puede causar disminución de las puntuaciones del Coeficiente Intelectual luego de la exposición intrauterina. Los estudios epidemiológicos publicados han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen, en las pruebas cognitivas, puntajes más bajos que los niños expuestos a cualquier otro medicamento antiepiléptico o sin fármacos antiepilépticos.
El más grande de esos estudios es un estudio de cohorte, prospectivo realizado en la Estados Unidos y el Reino Unido, que encontró que la exposición fetal al valproato tiene asociaciones dosis-dependiente con la reducción de las capacidades cognitivas a través de una gama de dominios a los 6 años de edad en comparación con otro fármaco antiepiléptico.
Se han comunicado informes de retraso en el desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro autista en los hijos de mujeres que recibieron ácido Valproico durante el embarazo.
Riesgo en el neonato: Las mujeres embarazadas que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación, incluyendo trombocitopenia, hipofibrinogenemia, y/o descenso de otros factores de la coagulación, que pueden resultar en complicaciones hemorrágicas en el neonato, incluyendo muerte (Ver Precauciones - generales, y Advertencias - trombocitopenia). Los parámetros de coagulación deberán ser estrictamente controlados cuando se emplee valproato durante el embarazo. Se ha informado de insuficiencia hepática que provocó la muerte de un recién nacido y de un lactante después de la administración de valproato durante el embarazo.
Casos de hipotiroidismo han sido reportados en neonatos cuyas madres habían tomado valproato durante el embarazo.
Se ha informado de hipoglucemia en neonatos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.
El síndrome de abstinencia (en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hiperquinesia, trastornos en la tonicidad, temblores, convulsiones y trastornos en la alimentación) puede ocurrir en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el último trimestre del embarazo.
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis serias, debido a la posibilidad de precipitar un status epilepticus con hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo son tales que la suspensión de la medicación no representa ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.
La exposición en el útero al valproato ha sido asociado con atrofia cerebral con diferentes grados y/o manifestaciones de compromiso neurológico, incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor (Ver Reacciones Adversas, Precauciones, y Advertencias).
El médico deberá evaluar los beneficios del tratamiento frente a los riesgos al tratar o aconsejar a mujeres en edad fértil. Si esta droga se empleara durante el embarazo o si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento, se le deberá advertir del riesgo potencial para el feto.
Como parte de los cuidados prenatales de rutina, deberán realizarse estudios para detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres en edad fértil que reciban valproato empleando procedimientos universalmente aceptados y de uso corriente.
Reacciones Adversas
Manía: La incidencia de los eventos emergentes del tratamiento se determinaron en base a los datos combinados de dos estudios clínicos controlados contra placebo de tres semanas con VALCOTE ER en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. La Tabla 1 resume los eventos adversos informados en esos estudios, en los que la incidencia en el grupo tratado con VALCOTE ER fue superior al 5% y mayor a la del placebo.
1 Se presentó cefalea con una incidencia igual o mayor en el grupo de placebo que en el de VALCOTE ER
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en estudios clínicos controlados: Generales: Dolor de espalda, síndrome gripal, infección, micosis.
Sistema Cardiovascular: Hipertensión Sistema Digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia Sistema Hemolinfático: Equimosis Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico Sistema Músculoesquelético: Mialgia Sistema Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, temblor Sistema Respiratorio: Rinitis Piel y Faneras: Prurito, erupción Sentidos Especiales: Conjuntivitis Sistema Urogenital: Infección urinaria, vaginitis Epilepsia: Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado con placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado, siendo los efectos adversos de leves a moderados en gravedad.
La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo. La tabla 2 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento registrados en >5% de pacientes tratados con divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban recibiendo otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.
La tabla 3 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento, registrados en el grupo de divalproato en altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.
1 La cefalea ocurrió sólo en > 5% de los pacientes del grupo de altas dosis con igual o mayor incidencia que en el grupo de bajas dosis
Los efectos adversos adicionales siguientes fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC.
Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal Sistema hemolinfático: Petequias Trastornos metabólicos / nutricionales: Aumento de TGO y TGP.
Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad, trastornos del habla.
Sistema respiratorio: Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.
Sentidos: Perversión del gusto, visión anormal, trastornos de la audición, sordera, otitis media.
Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria.
Migraña: De acuerdo con los resultados de un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, randomizado y controlado con placebo, VALCOTE ER fue bien tolerado en el tratamiento preventivo de la migraña. De acuerdo con los resultados de dos estudios clínicos controlados con placebo y respectiva extensión a largo plazo, VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica fue en general bien tolerado; la mayoría de los episodios adversos fueron considerados leves a moderados. Incluyendo los datos del estudio de extensión a largo plazo, los episodios adversos registrados en >1% de 248 pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica como la razón principal de suspensión del tratamiento fueron: alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), TGO y/o TGP elevada (1%) y depresión (1%). La Tabla 4 presenta los episodios adversos registrados por los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio controlado con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo.
1 Los siguientes episodios adversos se produjeron en más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER y con mayor incidencia en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron VALCOTE ER: astenia y síndrome gripal.
Otros episodios adversos registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio clínico controlado con placebo para el tratamiento preventivo de la migraña y, con mayor incidencia que en el grupo de placebo, fueron: Generales: Lesión accidental, infección viral.
Sistema digestivo: Aumento del apetito, trastornos dentales.
Trastornos metabólicos / nutricionales: Edema, aumento de peso.
Sistema nervioso: Marcha anormal, mareos, hipertonía, insomnio, nerviosismo, temblor, vértigo.
Sistema respiratorio: faringitis, rinitis.
Piel y faneras: Erupción.
Sentidos: Tinnitus.
La Tabla 5 incluye los episodios adversos registrados en los estudios controlados con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo en los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica.
1 Los siguientes episodios adversos se produjeron en más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron VALCOTE Cubierta entérica: síndrome gripal y faringitis.
Otros episodios adversos no incluidos más arriba y registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo fueron: Generales: Dolor pectoral.
Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
Sistema digestivo: Constipación, xerostomía, flatulencia, estomatitis.
Sistema hemolinfático: Equimosis.
Trastornos metabólicos / nutricionales: Edema periférico.
Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas.
Sistema nervioso: Sueños anormales, confusión, parestesia, trastornos del habla, alteraciones del pensamiento.
Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis.
Piel y faneras: Prurito.
Sistema urogenital: Metrorragia.
Otras poblaciones de pacientes Los siguientes efectos adversos, no incluidos precedentemente, fueron registrados en más del 1% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la epilepsia o episodios maníacos asociados con trastorno bipolar: Generales: Escalofríos, escalofríos y fiebre, dosaje de droga elevado, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello.
Sistema cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural Sistema digestivo: Anorexia, disfagia, eructos, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hematemesis, úlceras orales, absceso periodontal Sistema hemolinfático: Anemia, tiempo de sangría elevado, leucopenia, petequias.
Trastornos metabólicos / nutricionales: Hipoproteinemia, aumento de TGO y TGP, pérdida de peso.
Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, espasmo muscular.
Sistema nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, incoordinación, nistagmo, psicosis, hiperreflexia, trastornos del sueño, discinesia tardía.
Piel y faneras: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nudoso, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea, sudoración, erupción vesiculoampollar.
Sentidos: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, trastornos oculares, dolor ocular, fotofobia, perversión del gusto.
Sistema urogenital: Cistitis, dismenorrea, trastornos menstruales, incontinencia urinaria, vaginitis.
Los efectos adversos informados con todas las formas posológicas de valproato en estudios en epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal.
Sistema gastrointestinal: Los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales, constipación y trastornos gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También han sido informados anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de divalproato de sodio con capa entérica puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
Sistema nervioso central: Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica.
Se ha observado temblor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, \"manchas delante de los ojos\", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación, deterioro de la memoria, trastornos cognitivos y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre o hiperamonemia inmediatamente después de instituir la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea. (ver Advertencias - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones). Han habido reportes de postmarketing de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible, asociada temporalmente con el uso de valproato En algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (Ver Advertencias, y Precauciones). Atrofia cerebral observadas en niños expuestos al valproato en el útero han conducido a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
Dermatológicos: Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, desórdenes del cabello (tales como textura anormal del pelo, cambios en el color, crecimiento anormal), erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han registrado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un lactante de 6 meses al que se le administraba valproato y otras medicaciones concomitantes. Otro caso fatal de necrosis epidérmica tóxica fue el de un paciente de 35 años con SIDA que además recibía distintas medicaciones concomitantes y que tenía antecedentes de múltiples reacciones alérgicas a los fármacos. Se han informado reacciones cutáneas serias con la coadministración de lamotrigina y valproato (ver Precauciones e Interacciones Medicamentosas).
Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, trastornos en el aprendizaje y deterioro del comportamiento.
Musculoesqueléticos: Debilidad. Se han recibido informes de disminución de la masa ósea, potencialmente derivando en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento prolongado con anticonvulsivantes, incluido valproato. Algunos estudios han indicado que el aporte suplementario de calcio y vitamina D puede ser beneficioso para los pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con valproato.
Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria reflejada en alteración del tiempo de sangría, petequias, equimosis, hematomas, epistaxis y hemorragia (véase Precauciones, Generales e Interacciones Medicamentosas).
Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.
Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (por ejemplo, TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. A veces los resultados de las pruebas de laboratorio también incluyen elevaciones de la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (véase Advertencias).
Endócrinos: Hubieron informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida, galactorrea e hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecía con patrón masculino y/o andrógenos aumentados) en pacientes bajo tratamiento con valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea incluyendo hipotiroidismo (ver Precauciones - Generales). Ha habido informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística.
No se ha establecido una relación causa/efecto.
Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales (véase Advertencias).
Metabólicos: Hiperamoniemia (véase Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos aislados de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones disminuidas de carnitina, aunque no se determinó su importancia clínica. Se ha registrado hiperglicinemia, asociada con desenlace fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.
Genitourinarios: Enuresis, falla renal, nefritis túbuloinstersticial e infección del tracto urogenital.
Sentidos: Se ha registrado pérdida de la audición, reversible e irreversible, aunque no se ha establecido una relación causa / efecto.
También se han registrado casos de otalgia.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): Síndrome Mielodisplásico Trastornos respiratorios, torácico y mediastínicos: Derrame Pleural Otros: Se ha informado reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.
Información para los Pacientes Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata.
Los pacientes y/o sus tutores deberán ser informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamoniémica (ver Precauciones-Hiperamonemia) y deberán, a su vez, informar al médico tratante en caso de que apareciera alguno de estos síntomas.
Dado que VALCOTE puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se lo combina con otros depresores del mismo (por ejemplo: alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles u operar maquinarias peligrosas hasta asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia. Dado que el divalproato de sodio ha estado asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas acerca de los riesgos con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo (Ver Advertencias).
Se han notificado casos raros de residuos del medicamento en las heces, algunos de los cuales se produjeron en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluida ileostomía o colostomía) o funcionales con tiempos de tránsito GI cortos. En algunos informes, los residuos del medicamento se produjeron en el contexto de la diarrea. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de valproato en pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces y el estado clínico de los pacientes. Si estuviera clínicamente indicado, podrá considerarse el tratamiento alternativo.
| Tabla 1 - Eventos Adversos Informados en > 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER durante los Estudios Controlados contra Placebo en Manía Aguda1 | ||
| Evento adverso | VALCOTE ER (n=338) % | Placebo (n=263) % |
| Somnolencia | 26 | 14 |
| Dispepsia | 23 | 11 |
| Náuseas | 19 | 13 |
| Vómitos | 13 | 5 |
| Diarrea | 12 | 8 |
| Mareos | 12 | 7 |
| Dolor | 11 | 10 |
| Dolor abdominal | 10 | 5 |
| Lesiones accidentales | 6 | 5 |
| Astenia | 6 | 5 |
| Faringitis | 6 | 5 |
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en estudios clínicos controlados: Generales: Dolor de espalda, síndrome gripal, infección, micosis.
Sistema Cardiovascular: Hipertensión Sistema Digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia Sistema Hemolinfático: Equimosis Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico Sistema Músculoesquelético: Mialgia Sistema Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, temblor Sistema Respiratorio: Rinitis Piel y Faneras: Prurito, erupción Sentidos Especiales: Conjuntivitis Sistema Urogenital: Infección urinaria, vaginitis Epilepsia: Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado con placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado, siendo los efectos adversos de leves a moderados en gravedad.
La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo. La tabla 2 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento registrados en >5% de pacientes tratados con divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban recibiendo otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.
| Tabla 2 - Episodios adversos registrados en >5% de pacientes tratados con Divalproato de sodio durante un estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para CPC | ||
| Sistema corporal/Episodios | Divalproato de sodio*(%) (n = 77) | Placebo (%) (n = 70) |
| Generales | ||
| Cefalea | 31 | 21 |
| Astenia | 27 | 7 |
| Fiebre | 6 | 4 |
| Sistema gastrointestinal | ||
| Náuseas | 48 | 14 |
| Vómitos | 27 | 7 |
| Dolor abdominal | 23 | 6 |
| Diarrea | 13 | 6 |
| Anorexia | 12 | 0 |
| Dispepsia | 8 | 4 |
| Constipación | 5 | 1 |
| Sistema nervioso | ||
| Somnolencia | 27 | 11 |
| Temblor | 25 | 6 |
| Mareos | 25 | 13 |
| Diplopía | 16 | 9 |
| Ambliopía / visión borrosa | 12 | 9 |
| Ataxia | 8 | 1 |
| Nistagmus | 8 | 1 |
| Labilidad emocional | 6 | 4 |
| Anormalidades del pensamiento | 6 | 0 |
| Amnesia | 5 | 1 |
| Sistema respiratorio | ||
| Síndrome gripal | 12 | 9 |
| Infección | 12 | 6 |
| Bronquitis | 5 | 1 |
| Rinitis | 5 | 4 |
| Otros | ||
| Alopecia | 6 | 1 |
| Pérdida de peso | 6 | 0 |
La tabla 3 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento, registrados en el grupo de divalproato en altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.
| Tabla 3 - Episodios adversos registrados en > 5% de los pacientes con altas dosis en un estudio controlado de divalproato de sodio como monoterapia para CPC | ||
| Sistema corporal/Episodio | Altas dosis (%) (n = 131) | Bajas dosis (%) (n = 134) |
| Generales | ||
| Astenia | 21 | 10 |
| Sistema digestivo | ||
| Náuseas | 34 | 26 |
| Diarrea | 23 | 19 |
| Vómitos | 23 | 15 |
| Dolor abdominal | 12 | 9 |
| Anorexia | 11 | 4 |
| Dispepsia | 11 | 10 |
| Sistema hemolinfático | ||
| Trombocitopenia | 24 | 1 |
| Equimosis | 5 | 4 |
| Metabólico/nutricional | ||
| Aumento de peso | 9 | 4 |
| Edema periférico | 8 | 3 |
| Sistema nervioso | ||
| Temblor | 57 | 19 |
| Somnolencia | 30 | 18 |
| Mareos | 18 | 13 |
| Insomnio | 15 | 9 |
| Nerviosismo | 11 | 7 |
| Amnesia | 7 | 4 |
| Nistagmus | 7 | 1 |
| Depresión | 5 | 4 |
| Sistema respiratorio | ||
| Infección | 20 | 13 |
| Faringitis | 8 | 2 |
| Disnea | 5 | 1 |
| Piel y faneras | ||
| Alopecia | 24 | 13 |
| Sentidos especiales | ||
| Ambliopía / visión borrosa | 8 | 4 |
| Tinnitus | 7 | 1 |
Los efectos adversos adicionales siguientes fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC.
Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal Sistema hemolinfático: Petequias Trastornos metabólicos / nutricionales: Aumento de TGO y TGP.
Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad, trastornos del habla.
Sistema respiratorio: Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.
Sentidos: Perversión del gusto, visión anormal, trastornos de la audición, sordera, otitis media.
Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria.
Migraña: De acuerdo con los resultados de un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, randomizado y controlado con placebo, VALCOTE ER fue bien tolerado en el tratamiento preventivo de la migraña. De acuerdo con los resultados de dos estudios clínicos controlados con placebo y respectiva extensión a largo plazo, VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica fue en general bien tolerado; la mayoría de los episodios adversos fueron considerados leves a moderados. Incluyendo los datos del estudio de extensión a largo plazo, los episodios adversos registrados en >1% de 248 pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica como la razón principal de suspensión del tratamiento fueron: alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), TGO y/o TGP elevada (1%) y depresión (1%). La Tabla 4 presenta los episodios adversos registrados por los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio controlado con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo.
| Tabla 4 - Episodios adversos registrados en > 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER durante el estudio controlado con placebo en migraña con una incidencia mayor que en el grupo placebo1 | ||
| Episodio por sistema corporal | VALCOTE ER (n=122) | Placebo (n=115) |
| Sistema gastrointestinal | ||
| Náuseas | 15% | 9% |
| Dispepsia | 7% | 4% |
| Diarrea | 7% | 3% |
| Vómitos | 7% | 2% |
| Dolor abdominal | 7% | 5% |
| Sistema nervioso | ||
| Somnolencia | 7% | 2% |
| Otros | ||
| Infección | 15% | 15% |
Otros episodios adversos registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio clínico controlado con placebo para el tratamiento preventivo de la migraña y, con mayor incidencia que en el grupo de placebo, fueron: Generales: Lesión accidental, infección viral.
Sistema digestivo: Aumento del apetito, trastornos dentales.
Trastornos metabólicos / nutricionales: Edema, aumento de peso.
Sistema nervioso: Marcha anormal, mareos, hipertonía, insomnio, nerviosismo, temblor, vértigo.
Sistema respiratorio: faringitis, rinitis.
Piel y faneras: Erupción.
Sentidos: Tinnitus.
La Tabla 5 incluye los episodios adversos registrados en los estudios controlados con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo en los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica.
| Tabla 5 - Episodios adversos registrados en > 5% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica durante los estudios controlados con placebo en migraña con una incidencia mayor que en el grupo de placebo1 | ||
| Episodio por sistema corporal | VALCOTE Cubierta Entérica (%) (n=202) | Placebo (%) (n=81) |
| Sistema gastrointestinal | ||
| Náuseas | 31% | 10% |
| Dispepsia | 13% | 9% |
| Diarrea | 12% | 7% |
| Vómitos | 11% | 1% |
| Dolor abdominal | 9% | 4% |
| Aumento del apetito | 6% | 4% |
| Sistema nervioso | ||
| Astenia | 20% | 9% |
| Somnolencia | 17% | 5% |
| Mareos | 12% | 6% |
| Temblor | 9% | 0% |
| Otros | ||
| Aumento de peso | 8% | 2% |
| Dorsalgia | 8% | 6% |
| Alopecia | 7% | 1% |
Otros episodios adversos no incluidos más arriba y registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo fueron: Generales: Dolor pectoral.
Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
Sistema digestivo: Constipación, xerostomía, flatulencia, estomatitis.
Sistema hemolinfático: Equimosis.
Trastornos metabólicos / nutricionales: Edema periférico.
Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas.
Sistema nervioso: Sueños anormales, confusión, parestesia, trastornos del habla, alteraciones del pensamiento.
Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis.
Piel y faneras: Prurito.
Sistema urogenital: Metrorragia.
Otras poblaciones de pacientes Los siguientes efectos adversos, no incluidos precedentemente, fueron registrados en más del 1% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la epilepsia o episodios maníacos asociados con trastorno bipolar: Generales: Escalofríos, escalofríos y fiebre, dosaje de droga elevado, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello.
Sistema cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural Sistema digestivo: Anorexia, disfagia, eructos, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hematemesis, úlceras orales, absceso periodontal Sistema hemolinfático: Anemia, tiempo de sangría elevado, leucopenia, petequias.
Trastornos metabólicos / nutricionales: Hipoproteinemia, aumento de TGO y TGP, pérdida de peso.
Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, espasmo muscular.
Sistema nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, incoordinación, nistagmo, psicosis, hiperreflexia, trastornos del sueño, discinesia tardía.
Piel y faneras: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nudoso, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea, sudoración, erupción vesiculoampollar.
Sentidos: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, trastornos oculares, dolor ocular, fotofobia, perversión del gusto.
Sistema urogenital: Cistitis, dismenorrea, trastornos menstruales, incontinencia urinaria, vaginitis.
Los efectos adversos informados con todas las formas posológicas de valproato en estudios en epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal.
Sistema gastrointestinal: Los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales, constipación y trastornos gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También han sido informados anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de divalproato de sodio con capa entérica puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
Sistema nervioso central: Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica.
Se ha observado temblor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, \"manchas delante de los ojos\", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación, deterioro de la memoria, trastornos cognitivos y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre o hiperamonemia inmediatamente después de instituir la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea. (ver Advertencias - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones). Han habido reportes de postmarketing de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible, asociada temporalmente con el uso de valproato En algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (Ver Advertencias, y Precauciones). Atrofia cerebral observadas en niños expuestos al valproato en el útero han conducido a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor (Ver Precauciones, y Advertencias - uso en el embarazo).
Dermatológicos: Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, desórdenes del cabello (tales como textura anormal del pelo, cambios en el color, crecimiento anormal), erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han registrado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un lactante de 6 meses al que se le administraba valproato y otras medicaciones concomitantes. Otro caso fatal de necrosis epidérmica tóxica fue el de un paciente de 35 años con SIDA que además recibía distintas medicaciones concomitantes y que tenía antecedentes de múltiples reacciones alérgicas a los fármacos. Se han informado reacciones cutáneas serias con la coadministración de lamotrigina y valproato (ver Precauciones e Interacciones Medicamentosas).
Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, trastornos en el aprendizaje y deterioro del comportamiento.
Musculoesqueléticos: Debilidad. Se han recibido informes de disminución de la masa ósea, potencialmente derivando en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento prolongado con anticonvulsivantes, incluido valproato. Algunos estudios han indicado que el aporte suplementario de calcio y vitamina D puede ser beneficioso para los pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con valproato.
Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria reflejada en alteración del tiempo de sangría, petequias, equimosis, hematomas, epistaxis y hemorragia (véase Precauciones, Generales e Interacciones Medicamentosas).
Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.
Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (por ejemplo, TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. A veces los resultados de las pruebas de laboratorio también incluyen elevaciones de la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (véase Advertencias).
Endócrinos: Hubieron informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida, galactorrea e hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecía con patrón masculino y/o andrógenos aumentados) en pacientes bajo tratamiento con valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea incluyendo hipotiroidismo (ver Precauciones - Generales). Ha habido informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística.
No se ha establecido una relación causa/efecto.
Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales (véase Advertencias).
Metabólicos: Hiperamoniemia (véase Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos aislados de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones disminuidas de carnitina, aunque no se determinó su importancia clínica. Se ha registrado hiperglicinemia, asociada con desenlace fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.
Genitourinarios: Enuresis, falla renal, nefritis túbuloinstersticial e infección del tracto urogenital.
Sentidos: Se ha registrado pérdida de la audición, reversible e irreversible, aunque no se ha establecido una relación causa / efecto.
También se han registrado casos de otalgia.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): Síndrome Mielodisplásico Trastornos respiratorios, torácico y mediastínicos: Derrame Pleural Otros: Se ha informado reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.
Información para los Pacientes Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata.
Los pacientes y/o sus tutores deberán ser informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamoniémica (ver Precauciones-Hiperamonemia) y deberán, a su vez, informar al médico tratante en caso de que apareciera alguno de estos síntomas.
Dado que VALCOTE puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se lo combina con otros depresores del mismo (por ejemplo: alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles u operar maquinarias peligrosas hasta asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia. Dado que el divalproato de sodio ha estado asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas acerca de los riesgos con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo (Ver Advertencias).
Se han notificado casos raros de residuos del medicamento en las heces, algunos de los cuales se produjeron en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluida ileostomía o colostomía) o funcionales con tiempos de tránsito GI cortos. En algunos informes, los residuos del medicamento se produjeron en el contexto de la diarrea. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de valproato en pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces y el estado clínico de los pacientes. Si estuviera clínicamente indicado, podrá considerarse el tratamiento alternativo.
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